脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP)又称B型利钠肽(B-type Natriuretic Peptide),是继心钠肽(ANP)后利钠肽系统的又一成员,由于它首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑分离出来因而得名,实际上它主要来源于心室。BNP具有重要的病理生理学意义,它可以促进排钠、排尿,具较强的舒张血管作用,可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的缩血管作用,同ANP一样是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统。心功能障碍能够极大地激活利钠肽系统,心室负荷增加导致BNP释放。
1 BNP的生成、代谢与测定
1.1 BNP的结构、合成与分泌BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构,它对于受体的结合很必要,其中二硫键对于BNP的生物活性很重要。BNP具有种属特异性,大鼠的BNP由45个氨基酸组成,而猪、狗与人的BNP由32个氨基酸组成,人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端,与其上游的ANP 片段相连,其反向转录脱氧核糖核酸(cDNA)由1900个核苷酸组成,BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900-1000核苷酸组成,它可表达成 BNP前体原,脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP),但并不储存于分泌颗粒,主要从心室分泌,在其分泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的BNP(含32个氨基酸的C端片段)及N端片段。左室延展及室壁张力对BNP的释放进行基础调节。
1.2 BNP的分布、受体与降解BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织,其中以心脏含量最高。脑内以延髓含量最高,中枢神经系统的BNP含量高于ANP,脑与脊髓内BNP含量约较 ANP含量高13倍。心脏内BNP主要存在于左、右心房,其中右心房含量为左心房3倍多,心室的BNP含量约不足心房的1/20,心室BNP含量少是因为 BNP前体并不储存在心室中,只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP基因高表达,大量合成BNP分泌入血,换句话说,BNP在心室肌内储存极少。在房间隔、房室瓣、主动脉、肝动脉与肺静脉壁内亦含有少量BNP.利钠肽系统共有A、B、C三型受体,均为跨膜受体,BNP的清除主要通过两条途径:第一:通过C受体介导将BNP内吞入胞内,再由溶酶体酶降解;第二:由中性肽链内切酶对BNP降解,此酶在肺脏及肾脏中浓度较高。ANP较BNP对中性肽链内切酶的亲和力要大的多,但第二种途径仍为BNP代谢的主要途径,再由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP,这样造成BNP的生物半衰期(20分钟)长于ANP(约3分钟)。
1.3 BNP的测定测定血浆BNP浓度可以为临床提供许多有用的信息,常用的方法主要有:放射免疫法(IRA)、免疫放射测量法(IRMA)、电化学发光法(ECLA)。 IRA法测定批间及批内的变异系数(CV)分别为14.8%、9.9%;IRMA法不经提取血浆BNP直接测量,使用Shionoria BNP放免试剂盒测定,此测定系统采用两种抗人BNP单克隆抗体,一种识别BNP的C端序列,一种识别其环状结构,即应用夹心法测定血浆BNP浓度,其最小可测量为2pg/ml,批间及批内的变异系数(CV)分别为5.9%、5.3%,此法较为敏感、准确、易于操作;而ECLA则更为敏感、准确,批间及批内的变异系数(CV)仅为5.8%、3%,但成本昂贵。最近用于床边试验(POCT)的BNP快速检验和酶免疫法(ELISA)已用于临床,具有快速、简便、价廉等优点,ELISA法批间及批内CV分别小于14%和5%.
2 BNP的心血管作用及临床应用
2.1 BNP的心血管作用BNP同ANP均是肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的天然拮抗剂,亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压作用。BNP同ANP一起参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节,提高肾小球滤过率,利钠利尿,扩张血管,降低体循环血管阻力及血浆容量,这些均起到维护心功能作用。BNP又不同于 ANP,ANP主要在心房合成,在心房负荷过重或扩张时分泌增加,血浆浓度升高,主要反映肺血管压力的变化,其他一些激素如抗利尿激素、儿茶酚胺类物质可直接刺激ANP分泌,因ANP前体储存于分泌颗粒中,分泌时分解为ANP,其快速调节主要在激素分泌量多少上进行;而BNP主要在心室合成,在心室负荷过重或扩张时增加;因此反映心室功能改变更敏感、更具特异性,因BNP前体并不储存于分泌颗粒,BNP的合成与分泌的快速调节在基因表达水平上进行。
2.2 BNP对心功能的诊断价值心衰是多种疾病的终末阶段,心衰可分急性心衰和慢性心衰(CHF),CHF根据纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级分成I、II、III、IV级。I级心功能实际上无临床心衰症状,可称为左室功能不良(LVD)。慢性心衰急性失代偿时症状与急性心衰相似。临床诊断心衰的可靠性很差,特别是初级保健机构。心超声是诊断心功能不全最有用可靠的非创伤的方法。在英国被怀疑为新的心衰病例每年有12万人。很难对如此大量患者都进行心超声诊断。基于BNP与心功能的密切关系,许多研究人员做了大量的工作以探讨它的临床应用。在CHF的病理生理改变及诊断中,BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等报道CHF患者血浆 BNP浓度较正常升高,且与心衰严重程度呈正比,比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平,发现正常人心室BNP含量为心房的7.2%,整个心脏的30%,CHF患者则分别上升为22%、52%,正常人血浆BNP浓度约0.9±0.07fmol/ml,BNP/ANP值约0.16±0.02,而不同程度CHF患者(NYHA分级I~IV)的BNP浓度:I级约为14.3±1.8fmol/ml;II级约68.9±37.9fmol/ml;III级约 155.4±39.1fmol/ml; IV级约267.3±79.9fmol/ml.且在Ⅲ和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72,BNP较正常增加200~300倍,而 ANP只有20~30倍,由此认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是导致血浆BNP升高的部分原因,且随心衰严重程度增加。Selvais等认为 BNP在诊断CHF及其严重度时优于ANP,他们将正常人、具有正常左室射血分数(LVEF)的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP浓度进行比较,发现重度心衰(NYHAⅢ~Ⅳ级)BNP浓度(205±143pg/ml)明显高于轻度心衰(NYHA~Ⅱ)浓度(51±28pg/ml) (p0.001),却显著低于CHF组(分别为150.90±83.66ng/L和 4020.43±2090.95ng/L,p0.001);血浆BNP>75.00ng/L时,诊断LVD的敏感性为 91%,特异性为94%;血浆N-ANP >923.00ng/L时,诊断LVD的敏感性为75%,特异性为94%,认为BNP和N-ANP可用来诊断LVD,以 BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L为诊断指标样适合。
越来越多的文献支持在心肌梗死(MI)后测定BNP.这不仅可识别有无左心收缩功能不全,而且在判断左室重构和死亡危险方面可能优于心超声诊断。在临床实际工作中,BNP还有助于将心衰引起的气喘和其它原因引起的气喘区分开。正常BNP几乎可以除外左心功能不全引起的气喘。
2.3 BNP对心脏病预后的评估作用传统上对心衰患者的长期监控是非常不完善的。如果有一个价廉的生化标志物来监控心衰,那将是非常有利的。BNP是否是这样的一个标志物?如果有床边的BNP试验,则有可能像糖尿病患者一样监控心衰患者。这方面BNP有很大潜力。
Tsutamoto等对85名患有CHF的患者(EF<45%)随访两年,比较BNP与ANP、cGMP等在CHF的预后评估方面的作用,发现血浆BNP在估计慢性CHF患者的病死率上优于ANP及cGMP,而且所提供的预后信息不依赖于其他如PCWP和LVEF等血流动力学指标。在老年人群中,升高的血浆BNP浓度与整个人群的病死率明显相关,无论是否患有明确的心血管疾病,均可通过测量血浆BNP对死亡率进行预测。
血浆BNP水平与AMI后LVD程度呈正相关,且研究证明,BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带,此处室壁机械张力最大,因此 BNP可准确反映梗死局部室壁张力的变化,而张力又受到梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素影响,因此对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以同时预测梗死区大小、左室功能。几篇报告都提出对于预测心肌梗死后左室重构的进程来说,血浆BNP测定是一种简便、准确、有用的生化指标,由于左室重构在临床表现及超声心动图不易发现,BNP的测定对于心肌梗死后危险度分级该是价优质好的筛选方法。
Cowei认为BNP是心衰患者预后的重要标志物,从理论上讲血浆BNP浓度和存活率密节相关。大规模人群心衰调查的初步结果显示血浆BNP、NT- BNP浓度和存活率以及再次住院相关。通过一系列的BNP测试来调整血管紧张素转化酶抑制剂的治疗,与经验治疗相经较能更好地抑制肾素-血管紧张肽-醛固酮系统并降低死亡率。
2.4 BNP在LVD治疗方面的作用由于BNP具有利钠、利尿、舒张血管的作用,与素-血管紧张素-醛固酮系统激活呈拮抗作用,因此具有临床应用价值。
有研究将BNP输入正常人及患有充血性心衰的病人,发现BNP可降低PCWP、全身血管阻力并增加每搏量,从而降低了心脏前、后负荷,增加了心输出量:同时还增加了尿量、钠及氯化物的排出,降低了血浆醛固酮浓度,认为心衰患者输入BNP可以通过其舒张血管特别是利钠作用改善左室功能。Hopbbs等将不同剂量的人工合成BNP(分别为0.3,1,3,10及15ug/kg)作为静脉单独用药输入心衰患者体内,发现10和15ug/kg剂量可以明显降低PCWP(-73%,p<0.001),平均肺动脉压(-41%,p<0.001),平均心房压(-28%,p<0.001),全身血管阻力(-53%,p<0.001),而且心指数(68%,p<0.001)和每搏量(72%,p<0.001)显著升高,认为 BNP作为单用的静脉制剂应用于心衰患者可改善心功能,但长期使用于CHF患者是否有益尚待进一步研究。此外,鉴于BNP系一种主要存在于中枢神经系统中的神经肽,其对神经系统方面也可能有一定的作用,如对疼痛的影响,陈志武等就通过基因工程的方法获得纯化BNP并进行了脑钠肽镇痛作用及机制的研究。
3 展望
BNP与血流动力学改变之间的关系已得到广泛的认同,BNP血浆浓度与心功能状态密切相关,正常BNP浓度可以在很在程度上否定存在心功能受损。大量的研究已经表明,BNP同可以用于诊断多种疾病引起的的LVD.但是,由于不同实验室条件不同,采取的测定方法和研究方法不尽相同,所得到的正常值均有差别,还需研究完善。而且要注意BNP不是特异性的诊断工具,因为升高的血浆BNP浓度并不一定由心衰引起,某些心肺疾病、肾衰、肝硬化等也可使血浆BNP 浓度升高,应结合临床资料进行鉴别。
尽管受到一定限制,但BNP对于心功能的诊断、预后判断及指导治疗已展示了良好前景。尤其是在筛选LVD以及心肌梗死后危险度评价方面显示出明显优越性。在今后的应用中,还需要制定严格检测和判断标准。总之,随研究深入,血浆BNP浓度测定很有可能作为评估心功能的一项重要补充,成为一项简便易行的常规检查本篇文章来源于 检验在线 http://www.labbbs.com/ 原文链接:http://www.labbbs.com/article/know/4NMDAwMDAwMzg4Nw.html