1940年代初期开始使用penicillin之後不久，就发现使用penicillin治疗肠球菌心内膜炎的效果，比治疗链球菌心内膜炎的效果差，同时也发现肠球菌对penicillin的感受性也比链球菌差。举例而言，S. bovis对penicillin的最低抑制浓度(MIC)为0.01到0.12μg/ml，而E. faecalis为1到8 μg/ml，E.faecium则高达4到32μg/ml，而且须要更高的剂量(通常到100μg/ml)才能杀死。至于ampicillin的剂量大约为penicillin的一半。由于penicillin本身缺乏杀菌的能力，所以不建议单独使用penicillin治疗肠球菌心内膜炎。之後发现，penicillin合并streptomycin使用，在治疗肠球菌心内膜炎上有很好的临床反应，同时在体外实验中也发现两者合并使用具有协同(synergism)及杀菌作用。由于这项发现，合并使用成为肠球菌心内膜炎的标准治疗。而对于其他的抗生素， 如头胞菌素，抗penicillin葡萄球菌，低剂量的clindamycin及aminoglycoside以及trimethoprim，肠球菌本身就具有先天性的抗药性，所以数十年以来，penicillin或ampicillin加上aminoglycoside，一直是治疗肠球菌心内膜炎的首选方法。如果患者对penicillin过敏或是对ampicillin有抗药性时，就改用vancomycin。至于其他比较轻微的感染，如泌尿道感染，就单独使用penicillin, ampicillin 或vancomycin。 Aminoglycoside抗药性 由于gentamicin的大量生产、streptomycin本身的毒性以及肠球菌逐渐对streptomycin产生抗药性，使得gentamicin全面的取代streptomycin，成为penicillin合并疗法的首选药物。随著gentamicin的广泛使用，肠球菌对gentamicin的高度抗药性(MIC≧2000 μg/ml)也逐渐产生。如此一来，如果引起心内膜炎的肠球菌，对于streptomycin及gentamicin都有抗药性，就没有公认最佳的治疗方法了。