（1）胎儿红细胞进入母体：一次进入母体的胎血1ml以上能使孕妇致敏产生抗体。再次妊娠即使极少胎血渗漏，也能使孕妇相应抗体急骤升高。血型抗体IgG能通过胎盘引起胎儿溶血。
（2）ABO血型不合：99%发生在O型血孕妇，因O型血产生的抗体以抗A（B）IgG占优势。自然界广泛存在与A（B）抗原相似的物质（植物、寄生虫、接种疫苗），接触后也可产生抗A（B）IgG抗体，故新生儿溶血病有50%发生在第一胎。另外，A（B）抗原的抗原性较弱，胎儿红细胞表面反应点比成人少，故胎儿红细胞与相应抗体结合也少。孕妇血清中即使有较高的抗A（B）IgG滴定度，新生儿溶血病病情却较轻。
（3）Rh血型不合：孕妇为Rh阴性，配偶为Rh阳性，再次妊娠时有可能发生新生儿Rh溶血病。医学教育|网搜集Rh抗原特异性强，只存在Rh阳性的红细胞上，除非接受过输血，新生儿Rh溶血病罕见于第一胎。
