根据感染后9～12周全身出现特征性皮疹，缺乏自觉症状，可以自愈，有史，梅毒血清反应强阳性，PCR检测螺旋体DNA阳性，诊断可确立。应与下列疾病鉴别：

　　①药疹：有服药史，发疹迅速，经过急性，停药后可消退，无性接触史，梅毒血清反应及PCR检测结果阴性。

　　②玫瑰糠疹：皮疹呈椭园形，长轴与皮纹一致。附有糠状鳞屑，边缘不整，常呈锯齿状，全身发疹前常先有较大的前驱斑（母斑）。自觉瘙痒。淋巴结不大，梅毒血清反应阴性。

　　此外，尚应与伤寒的玫瑰疹及麻疹鉴别，此二病的皮疹极似二期梅毒早发性玫瑰疹，但前者全身症状明显。常呈流行状态，目前已极少见，麻疹多见于儿童（但亦可见于幼时未发过麻疹的成人），全身症状明显，常有发热、上呼吸道感染、卡他尔鼻炎、眼结膜炎及口腔粘膜等症状。近年因注射预防疫苗亦极少见。

　　丘疹及斑丘疹，临床亦常见，约占二期梅毒40%左右。发生时间较斑疹稍迟。依其症状及临床经过，可分为大型丘疹及小型丘疹。

　　大型丘疹：直径约为0.5～1cm，半球形浸润丘疹，表面光滑，暗褐色到铜红色，较久皮疹中心吸收，凹陷或出现脱屑，好发于躯干两侧、腹部、四肢屈侧、阴囊、大小阴唇、肛门、腹股沟等处，可有鳞屑，称丘疹鳞屑性梅毒疹或银屑病样梅毒疹，有较大的鳞屑斑片，鳞屑呈白色或不易剥离的痂皮，痂下有表浅糜烂，边缘红色晕带，似银屑病样。好发于躯干，四肢等处。

　　小型丘疹，也称梅毒性苔藓粟粒，大小大多与毛囊一致，呈园锥状，为坚实的尖顶小丘疹，褐红，群集或苔藓样。发生较晚，在感染后1～2年内发生，持续时间较长，未经治疗2～3月内不消退，有的丘疹排列成环状或弧形，称环状梅毒疹。好发于阴囊及项部，可查见梅毒螺旋体，梅毒血清反应强阳性。