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病因不明，在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中，发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒，这提示两者存在一定的联系。该病毒编码的白介素-6（IL-6）的同系物。人类IL-6可促进骨髓瘤生长，同时刺激骨的重吸收。
此种特殊的细胞来源尚不明了。通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来。
本病的病因尚未完全阐明。动物模型和临床观察提示，家族史、遗传易感性、慢性抗原刺激、电离辐射、病毒感染可能与本病发病有关。
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