已成为IE治疗的重要手段，可清除药物难以治愈的病原体感染病灶，还能为抗生素的选择提供直接依据；可切除受到感染且严重受损的心瓣膜，有效恢复心瓣膜的机械功能，重建稳定的血流动力学状态；可消除栓塞的来源，减少和防止严重合并症的发生，还可显著改善预后，降低病死率。
外科手术的主要指征包括：①经抗生素治疗仍发生心瓣膜功能不全并导致中度以上的充血性心力衰竭；②反复发生内脏器官栓塞；③未能控制的感染，经大剂量多种抗生素合用，血培养仍持续阳性；④真菌性心内膜炎；⑤出现严重合并症，内科治疗不可能改善的，如主动脉瓣受累导致房室传导阻滞或束支传导阻滞、室间隔脓肿形成或破裂、腱索或乳头肌断裂、主动脉窦破裂等；⑥PVE经治疗仍有瓣周漏、瓣膜移位、裂开、梗阻、瓣周或心肌脓肿等；⑦化脓性心包炎。
外科手术的相对指征有：①巨大的赘生物（>10mm），发生全身性栓塞的危险性很高；②左侧瓣膜（主动脉瓣、二尖瓣）金黄色葡萄球菌性IE，此种感染极难控制且死亡率高；③培养阴性的心内膜炎伴原因不明持续发热超过10天，尤其PVE患者在经验性抗生素治疗期间仍有发热；④抗生素治疗有效但又复发的NVE；⑤其他情况如革兰阴性细菌感染、非链球菌性PVE、早期的PVE、新出现的人工瓣瓣周漏等。
