生物利用度

    生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，从而得以使活性成分进入作用部位。

    尽管药物的理化性质决定着药物吸收潜能。然而剂型的性<医学教育网收集整理>质（其性质部分依赖于其设计和制作工艺）也是影响药物生物利用度的重要因素，同一药物的几个配方存在着生物利用度的差异就具有临床意义。因而，药物产品之间等效的概念在临床决策中居重要地位。化学等值是指药物制品中含有等量的同一主药并能符合现行法定标准，而其中非活性成分则可不等；生物等效是指将化学等值的药品以同样的给药方案给予同一个体，在血液和组织出现相等的浓度；治疗等效是指几个药物制品以同样给药方案给予同一个体，产生本质上相同的治疗效应或毒性。生物等效性制品预期是具有治疗学上等效性的。

    治疗学上遇到的问题（如药物毒性，缺乏效能）常常发生在一个长期服某一药物的病人换用另一个非等效性的代用品（如地高辛或苯妥英）时。

    有时，尽管生物利用度不同，但仍可成功地获得治疗学等效性。例如，青霉素的治疗指数（最大耐受剂量对最小有效量之比）是如此之大，以至于由青霉素制品生物利用度差异引起的中等血浓度差异可能不影响治疗功效和安全性。相反，对于一个治疗指数相对狭窄的药物来讲，生物利用度的差异是很重要的。

    病人的生理特征和共患疾病时也会影响药物的生物利用度。

    虽然某药物可完全被吸收，但吸收的速率仍至关要紧。吸收速率太慢就不能在一定时间内到达治疗所需的血药浓度，吸收太快每剂用药后又会由于药物浓度高而产生毒性。

    低生物利用度的原因

    如果一个药物能迅速溶解并容易穿透细胞膜，则吸收趋向于完全，但口服给药时吸收常不完全。药物在到达腔静脉之前必先沿着胃肠道向下移动并通过肠壁和肝脏，而这些脏器恰恰是药物代谢的常见部位；这样，药物在进入体循环可测量部位之前即可能被代谢（首过代谢）。许多药物呈低的生物利用度是由于存在强的首过代谢。这些组织对这些药物（如异丙肾上腺素，去甲肾上腺素，睾酮）的代谢很完全以至它们的生物利用度实际上为零。对于那些生成活性代谢物的药物来讲，经过首过代谢的治疗上的重要性取决于药物和代谢物所引起的期望的和非期望的效应。

    低生物利用度最常见于难溶于水的，吸收缓慢的药物所制成的口服剂型。吸收缓慢和不完全的与吸收迅速而完全的药物相比前者则有更多的因素影响其生物利用度，因而吸收缓慢或不完全常可导致治疗学效应的差异。

    药物在胃肠道内停留时间不充分是低生物利用度的常见原因。摄入的药物在整个消化道停留的时间不多于1~2天，而在小肠的时间仅2~4小时，如果药物溶解不迅速或不能穿透上皮细胞膜（如药物高度解离和极性强），则可能在吸收部位停留时间不充分，在这种情况下，不仅引起低生物利用度，而且导致高度变异。年龄，性别，活动情况，遗传表型，应激，疾病（如胃酸缺乏，营养不良综合征）或以前曾进行过胃肠手术等均可影响药物的生物利用度。

    妨碍吸收的许多反应能降低生物利用度。这些包括络合物的形成（例如，四环素与多价金属离子形成络合物），被胃酸或消化酶水解（如青霉素和棕榈酸氯霉素的水解），在肠壁进行结合反应（如异丙肾上腺素的硫酸结合反应），吸附于其他药物（如地高辛和考来烯胺）以及被肠道菌丛代谢。

    生物利用度的评估

    由血浆浓度——时间数据来评定生物利用度通常涉及三个参数：最大（峰）血浆药物浓度，达到最大血浆药物浓度的时间（达峰时间）和血浆浓度——时间曲线下面积。血浆药物浓度随着吸收分量的增加而提高；在药物消除率与吸收率相等时就达到血浓度高峰。单靠最大血浆浓度来确定生物利用度会使人产生误解，因为药物一进入血流，立即就产生药物的消除。使用最广泛的吸收速率指标是达峰时间；吸收越慢，达峰时间越滞后。然而，达峰时间通常也不是一个好的统计指标，因为接近高峰时血药浓度相对平坦，是一个离散的值，其值大小依赖于采血样的频率和测定的重现性。

    AUC是评定生物利用度的最可靠的指标。它直接与进入体循环的原形药量成正比。为了精确测量AUC，必须多次采取血样一直观察到药物在体内实际上完全消除为止。不同的药物制品，如其血浆浓度曲线基本上重叠就可认为它们在吸收分量和速率方面是生物等效的。如果不同的药物制品具有相同的AUC值，而血浆浓度——时间曲线的形状不同，那就可认为它们具有相同的吸收分量和不同的吸收速率。

    单次和多次给药　可使用单次也可用多次给药法对生物利用度进行评定。单次给药可比多次给药获得更多的关于吸收速率的信息。而多次给药获得的血浆浓度常高于单次给药，易于作药物分析，能确切地反映出通常的临床状况。以固定剂量固定间隔时间作多次给药，经过4~5个消除半衰期血药浓度接近稳态（即在固定的间隔时间内吸收的药量相当于消除的药量）水平。通过测定一个给药间隔时间内的AUC即能测得吸收分量。但测定AUC的时间跨度达到24小时可能更适宜，因为生理功能存在着昼夜节律的差异，也因为给药间隔以及吸收速率不可能在整整一天内都是一样的。

    对于那些主要以原形经尿排出的药物，其生物利用度可以通过测量单次用药后尿药总量来评定。收集尿液时间若能长达7~10个消除半衰期使所吸收的药物全部出现在尿中则较理想。生物利用度也可在多次给药达到稳态的条件下通过测量24小时尿中出现的原型药来评定。