概述

　　慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）是一种获得性造血干细胞恶性克隆性增生疾病。病程进展慢，临床以脾肿大、粒细胞显著增多、外周血及骨髓中出现大量中幼、晚幼粒细胞为特征。患者有慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）、最终急性变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）。

　　病因和发病机制

　　电离辐射是慢粒较肯定的病因。日本广岛和长崎原子弹爆炸后幸存者、美国强直性脊柱炎接受放疗后以及宫颈癌放疗的患者中，慢粒的发生率明显高于未接触者。化学毒物和药物也能诱发慢粒，如长期接触苯可诱发慢粒。慢粒患者中HLA抗原系统中CW3和CW4出现频率较正常人为高，提示系易患慢粒的可能遗传性标志。

　　95％以上慢粒患者中可发现有Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11）；是9号染色体上的原癌基因c-abl与22号染色体上的bcr基因（break point clusterregion，断裂点簇集区）发生易位融合，融合的abl/bcr基因转录成一段8．5Kb的融合mRNA；编码生成的融合蛋白称P210，具有增强的酪氨酸蛋白激酶的活性，导致粒细胞转化和增殖。目前认为其在慢粒的形成及恶性表型方面起重要作用。实验研究通过逆转录病毒将abl/bcr基因转入鼠骨髓细胞，以产生表达P210的异常细胞克隆，移植入同基因鼠则发生类似慢粒的表现。

　　临床表现

　　CML 在各年龄组均可发病，多见于20-60岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。患者可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。CML的整个病程可分为三期：CP、AP、BP/BC.一、慢性期患者出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉左上腹坠胀感。常以脾大为最显著的体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。少数患者可因发生脾梗死而出现显著腹痛及局部压痛和摩擦音。当治疗后病情缓解时 ， 脾往往缩小，但随病情发展会再度增大。肝明显肿大者较少见。部分患者有胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生“白细胞淤滞症”。CP 一般持续 1~4 年。

　　二 、加速期患者常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大。对原来治疗有效的药物无效。 AP 可维持几个月到数年。

　　三、急性变为 CML 的终末期，临床表现与 AL 类似。多数为急粒变，少数为急淋变和样变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。

　　实验室及其他检查

　　（一）血象确诊时红细胞可能正常，少数甚至增多。随病情进展呈现轻度贫血，属正常细胞正常色素型，可出现红细胞形态大小不一，偶见异形红细胞。血片分类中发现少量中及晚幼红细胞。网织红细胞计数正常或轻度增多。

　　白细胞极大多数都增多，一般在3万／mm3以上，个别超过100万／mm3.未予治疗的患者白细胞总数上升很快，分类中多为以中性杆状核和晚幼粒细胞占优势，余为中幼粒和分叶核细胞，原和早幼粒细胞很少。嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值均可增多。淋巴细胞百分比降低但绝对值也多增高。

　　血小板计数早期正常或中度增高，疾病进展过程中可逐渐增加达100万／mm3，而晚期血小板则减少。

　　（二）骨髓象有核细胞极度增生，以粒细胞占优势。各期粒细胞均有，分类与外周血中相似，原粒和早幼粒细胞一般不超过5％～10％，幼红细胞和巨核细胞在早期可呈增生活跃象，但在晚期则生成受抑制。

　　（三）中性粒细胞碱性磷酸酶检测慢粒患者活性显著降低，常常完全缺失；约15％患者在进入急变期时可正常或稍增高，进入缓解期后又可恢复正常。中性粒细胞碱性磷酸酶检测有助于与类白血病反应及其他骨髓增殖性疾病相区别，也可作为预后指标。

　　（四）细胞遗传学检测Ph“染色体为慢粒的标记染色体，存在于所有血细胞包括粒细胞、幼红细胞、单核细胞和巨核细胞中，但不存在于大多数T淋巴细胞及成纤维细胞中。此染色体异常是后天获得的，在慢粒缓解期一般仍存在。另有约20％患者，除了Ph”染色体外，还可存在Y染色体缺失或十8.当进入加速期或急变期时，约75％患者出现Ph“染色体以外的染色体核型异常，主要有额外的22号长臂缺失、-17、+8及+19等。

　　（五）分子遗传学检测包括Southern杂交分子探针检测技术分析bcr基因重组和逆转录／多聚酶链反应（RT/PCR）技术检测abl/bcr融合基因mRNA，对于Ph染色体阴性的慢粒有进一步确诊的价值。此外PCR技术可从-105～107正常细胞中检测出一个融合基因阳性的肿瘤细胞，因此对于经α-干扰素治疗或骨髓移植后Ph染色体转阴患者的微小残留病灶的检测也有很大价值。

　　（六）血清生化测定血清维生素B12和B12结合力均显著增高，前者未经治疗可超过正常的15倍；治疗缓解后血清维生素B12仍可高出正常4倍。由于粒细胞能产生维生素B12结合蛋白，慢粒细胞破裂分解释放大量维生素B12结合蛋白。慢粒缓解时血清维生素B12浓度仍高，说明粒细胞有无效生成。血清尿酸，乳酸脱氢酶浓度也均增高，化疗后因粒细胞破坏而更为明显。

　　诊断根据脾大、有典型的血液学改变、粒细胞碱性磷酸酶染色阴性、Ph染色体阳性或检测到特征性abl/bcr融合基因可作出诊断。1989年全国第二届白血病治疗讨论会提出分期诊断标准如下：

　　1、慢性期①临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状；

　　②血象：白细胞计数增多，主要为中晚幼粒和杆状核粒细胞，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≤0.05-0.10，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核细胞。

　　③骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中晚幼粒和杆状核粒细胞增多，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≤0.10.④染色体：有Ph染色体。

　　⑤CFU-GM培养：集落或集簇较正常明显增加。

　　2、加速期①血或骨髓原粒细胞≥ 10% ；

　　②外周血嗜碱性粒细胞 >20% ；

　　③不明原因的血小板进行性减少或增加；

　　④除 Ph 染色体以外又出现其他染色体异常，如 +8 、双 Ph 染色体、 17 号染色体长臂的等臂 （i17q） 等；

　　⑤粒 - 单系祖细胞 （CFU-GM） 培养，集簇增加而集落减少；

　　⑥骨髓活检显示胶原纤维显著增生。

　　⑦不明原因的发热、贫血、出血加重，和（或）关节、骨骼疼痛。

　　3、急变期①骨髓中原粒细胞或原淋 + 幼淋巴细胞或原单十幼单核细胞 >20% ；

　　②夕阳血中原粒十早幼粒细胞 >30% ；

　　③骨髓中原粒十早幼粒细胞 >50% ；

　　④出现髓外原始细胞浸润。

　　鉴别诊断一、其他原因引起的脾大如血吸虫病、慢性症疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的改变，ph染色体阴性等。可询问病史几有关检查寻找致病原因。

　　二、类白血病反应常并发于严重感染、恶姓肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达 50 × 10 9 /L .粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。 NAP 反应强阳性。 Ph 染色体阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，类白血病反应亦随之消失。

　　三、骨髓纤维化原发性骨髓纤维化症脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与 CML 混淆。但原发性骨髓纤维化症的外周血白细胞数一般比 CML 少，多不超过 30 × 10 9 /L， 且波动不大。 NAP 阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴形红细胞易见。 ph 染色体阴性。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。

　　治疗

　　一、化学治疗1．白消安是一种烷化剂，能选择性抑制较成熟的幼粒细胞，对原早幼粒细胞及淋巴细胞无作用。常用剂量4～6mg/d，一般服药后10～14天白细胞数开始下降，按减少速度调整剂量。当白细胞数＜5000／mm3或血小板＜10万／mm3时则需停药，停药后作用仍可持续二周。长期应用可引起皮肤色素沉着，肺间质纤维化、停经、睾丸萎缩等。白消安虽然可有70％左右的缓解率，但不能抑制ph“阳性细胞克隆，单用白消安不能防止急变或延长患者的慢性期，甚至报告有促使变异作用，所以目前临床已较少应用。

　　2．羟基脲是一种周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快但维持时间短。适用于慢性期，加速期及准备作骨髓移植的患者。一般开始剂量2g/d，如白细胞数明显增多，剂量可达6g/d.白细胞数下降后减量，直至完全缓解，以后用0．5～1g/d维持。由于本药作用时间短，几乎无迟发毒性反应，目前作为慢粒治疗的首选药。本药的血液学缓解率与白消安相似，单用本药不能清除ph′阳性细胞。

　　3．其他药物包括二溴甘露醇、6-巯嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、靛玉红及异靛甲等，其中靛玉红是我国从中药青黛中提取的治疗慢粒药，异靛甲为其衍生物。这些药虽都能使慢粒达一定程度血液学缓解，但疗效尚不及白消安及羟基脲，可作为二线药物。

　　4．联合化疗多药联合强烈化疗（参见“急性白血病”治疗）也被用来治疗慢粒以达到消灭ph“阳性克隆，延长缓解期。据报道，强烈的联合化疗使约1/3患者的ph”阳性细胞率从80％～100％降低至33％左右，中数生存期延长至50～65个月，但未能明显减少进入加速期的发生率，所以当前尚未被广泛应用。

　　二、干扰素α-干扰素500万～900万单位每日皮下或肌注一次，对慢性期早期患者的血液学完全缓解率达70％～80％，细胞遗传学反应率为40％～60％，其中25％左右获细胞遗传学完全缓解，中数生存期60～65个月。ph“完全抑制平均需时22个月，部分抑制平均需时18个月；完全缓解组持续时间较长，可达2～8年。α-干扰素的疗效与慢粒的临床分期及剂量有关，要争取早期治疗，剂量要大，停药后要复发，且不能防止急变。

　　三、伊马替尼 （imatinib）

　　为 2- 苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断 ATP 在 ABL 激酶上的结合位置，使酶氨酸残基不能磷酸化，从而抑制 BCR-ABL 阳性细胞的增殖。伊马替尼也能抑制另外两种酷氨酸激酶 C-kit 和血小板衍化生长因子受体 （PDGF-R） 的活性。治疗剂量： CP 、 AP 和 BP/BC 分别为 400mg/d 、 600mg/d 和 600mg/d ，顿服。最常见的非血液学不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、水肿、皮疹，但一般症状较轻微。血象下降较常见，可出现粒细胞缺乏、血小板减少和贫血，严重者需减量或暂时停药。其疗效为：① CP ：对于初治 CML ， HCR 、 MCR 和 CCR 分别为 98% 、 83% 和 68% ；②对 IFN- α治疗失败或不能耐受的 CML ， HCR 、 MCR 和 CCR 分别为 95% 、 60% 和 41% .伊马替尼可使 7% 的 CML 慢性期患者 BCR-ABL 融合基因转阴 （RT-PCR 法 ） .目前尚不知伊马替尼治疗有效者需要继续维持用药多久，另外已有对伊马替尼耐药的病例出现。基因点突变、 BCR-ABL 基因扩增和表达增加或 P 糖蛋白过度表达，与耐药的形成有关。伊马替尼单药大剂量或与化疗、干扰素等联合应用可望提高疗效，但不良反应也增加。

　　四、异基因造血干细胞移植 （AlloSCT）

　　是目前被普遍认可的根治性标准治疗。骨髓移植应在 CML 慢性期待血象及体征控制后尽早进行。 HLA 相合同胞间移植后患者 3~5 年无病存活率为 60%~80% .常规移植患者的年龄以 45 岁以下为宜。对脾大显著者，移植前先切除脾可能会避免造血恢复延迟。采用无血缘关系志愿者 （ 包括脐血 ） 的移植明显扩大了 AlloSCT 的应用，长期无病生存率约 35%~57% .此类移植较 HLA 相合同胞间移植风险大，主要原因为 GVHD 和相关感染。对年龄 <3 岁患者，采用高分辨率 HLA 配型相合的供者，在训后一年内进行移植，其移植相关的死亡率降低。长期 DFS 接近 HLA 相合同胞间移植。为了提高移植效果，给初诊 CML 施行更精细合理的治疗，现多强调移植前风险评估。欧洲血液和髓移植组 （EBMTG） 根据 5 个移植前变量提出了风险评估积分 （O~7） 系统，以提示移植相关的死亡风险和治愈的可能。对≤ 2 分者，因移植相关的死亡率≤ 31% ， AlloSCT 可作为一线治疗。对≥ 3 分者，可先行伊马替尼治疗，进行 BCR-ABL 和染色体动态观察，治疗无效时再行 AlloSCU 也可考虑非清髓造血干细胞移植 （NST） . NST 为降低预处理强度的 AlloSCT ，由于其移植相关的死亡率低，对部分患者、尤其对年龄较大不适合制移植者已取得了初步较好的效果。自体移植能使少数患者获取短暂的细胞学缓解，移植相关的 死亡率较低，且移植者的存活期长于常规化疗者。采用适当方法进行选择性 BCR-ABL 阴性细胞自体移植，值得探讨。

　　HLA 相合同胞间移植后复发率约为 20%~25% ，而无关供体移植较之为低。移植后复发的主要治疗方法有：①立即停用免疫抑制剂；② DLI ，缓解率为 65%~75% ，并发症为 GVHD 和骨髓抑制；③ NST 或二次移植；④药物治疗。

　　五、CML 晚期的治疗晚期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。加速期治疗：① AlloSCT ： HLA 相合同胞间移植和非亲缘间移植的 DFS 分别为 30%~40% 和 15%~35% ；②伊马替尼： HCR 、 MCR 和 CCR 分别为 34% 、 24% 和叫；③其他：干扰素联合化疗药物或使用联合化疗方案等。急性变的治疗：①化疗：髓系急变者可采用 ANLL 方案化疗，急讲变可按 ALL 方案治疗；②伊马替尼： HCR 、 MCR 和 CCR 分别为 8% 、 16% 和 7% ，且疗效维持短暂；③ AlloSCT ：复发率高达 60% ，长期 DFS 仅 15%~20% .对于重回慢性期后做移植者，其效果同 AP .六、白细胞淤滞症的紧急处理①白细胞单采：用血细胞分离机分离去除白细胞，一次单采可降低外周血循环白细胞数的 1/3~1/2， 症状严重不能缓解者可每日分离 1~2 次至症状改善；孕妇也适用此法。②并用羟基脲，为防止大量白血病细胞溶解引起的心、肾并发症，要注意水化和碱化尿液，并保证每日尿量大于 2000ml .七、疗效标准1、完全缓解（1）临床：无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。（2）血象：血红蛋白＞100g/L，白细胞总数＜10×109/L，分类无幼稚细胞，血小板100×109/L-400×109/L.（3）骨髓象：正常。

　　2、部分缓解临床表现、血象、骨髓象中有一项或两项未达完全缓解标准。

　　3、未缓解临床表现、血象、骨髓象三项中均未达完全缓解标准及无效者。

　　预后

　　CML 化疗后中位生存期约为 39~47 个月。 5 年生存率为 5%~35% ， 8 年生存率为 8%~17% ，个别可生存 10~20 年。影响 CML 的主要预后因素有：①初诊时预后风险积分；②治疗方式；③病程演变。 Sokal 积分适用于接受化疗者。低危 （RR<0.8） 、中危 （RR0.8~1.2） 、高危 （RR>1.2） 者，中位生存期分别为 5 、3.5 和 2.5 年。欧洲 Hasford 新的预后积分适用于接受干扰素治疗者，见表 6-9-6 .低危 （RR ＜ 780 、中危 （RR781~1480） 、高危 （RR>1480） 者中位生存期分别为 96 、 65 和 42 个月， 5 年生存率分别为 75% 、 56% 和 28% .近年来， HSCT 和伊马替尼治疗 CML 已经并继续在改变着 CML 的预后和生存。通过细胞和分子遗传学、定性和定量 PCR 技术，分别检测 Ph 染色体和 BCR- ABL 融合基因 mRNA 来进行微小残留病灶的动态监测，并实施相应的治疗，以进一步追求 ph 染色体和 BCR-ABL 融合基因持续阴性和疾病的根除。