血友病主要分类:
血友病(hemophilia)除甲、乙、丙三型外,加上后来又发现的一种vWF因子(vonwillibrand factor)缺乏的血管性假血友病,构成血友病的四种类型。1986-1989年全国24省、市,37个地区作血友病患病率的调查,调查人数16866 654人,总患病率2.73/10万(男性5.21/10万,女性0.06/10万),与欧美相比较低,四型的构成比是:甲型79.8%,乙型14.1%,丙型2.8%,血管性假血友病3.3%。
甲型血友病
甲型血友病(hemophilia A)又名抗血友病球蛋白(antihemophilic globulin,AHG)缺乏症或第Ⅷ因子缺乏症。主要表现为出血倾向,其出血特点为:①缓慢持续渗血;②多发生于轻微创伤之后;③出血部位广泛,常反复发生,可形成血肿,并节变形,死因多为颅内出血。
现知,Ⅷ因子由三种成分组成:①FⅧ:C(AHG);②FⅧ:Ag(Ⅷ因子相关抗原);③vWF因子。甲型血友病为AHG遗传性缺乏所致。
本病为X连锁隐性遗传,基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb,由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成,编码2351个氨基酸,已发现缺失型(包括错义、无义及移码突变等)共46种以上。杂合子的鉴定对开展遗传咨询很重要。过去多通过测定血浆AHG水平或用ⅧR:Ag/AHG比值来检出杂合子,现已能采取分子遗传学手段,特别是已成功地应用DNA印迹杂交、PCR技术等于产前诊断,这对防止重型患儿出生,十分有效。
治疗可使用各种AHG制剂,但需长期使用,正在研究的基因治疗将会是本病的根治方法。
乙型血友病
乙型血友病(hemophilia B)又名血浆凝血活酶成分(PTC)缺乏症或第Ⅸ因子缺乏症。此型临床表现酷似甲型,但发病率较低,遗传方式亦为Ⅹ连锁隐性遗传,由于杂合子Ⅸ因子活性仅为正常1/3,某些杂合子可出现症状,故女性病人较甲型多见。
人类第Ⅸ因子基因已定位Xq27.1,基因总长度为34kb左右,由8个外显子组成。已鉴定出的突变有100种之多(部分缺失及全缺失者30种,其余为各种类型点突变)。我国王宁波等报告了重庆发现的5种点突变(外显子2和5)。上海曾溢滔等发现1例-3内含子5kb片段缺失。在这些突变中发现几例启动子突变,临床表现为儿童期有严重出血倾向,但到青春期后自发出血减轻。后证明,雄性类固醇可诱导启动子产生Ⅸ因子,这也表明临床症状轻重与突变性质可以有一定关系。
本型亦多采用输血浆或浓缩血浆制剂治疗,将第Ⅸ因子活性提高到25%以上即有疗效。产前诊断是防止本病患儿出生的有效方法。近年,我国薜京伦等在Ⅸ因子缺乏症的基因治疗方面取得了进展,有望在临床取得长期稳定疗效。
丙型血友病
丙型血友病(hemophilia C)又名血浆凝血活酶前质(PTA)缺乏症(plasma thromboplastic antecedent deficiency)或第Ⅸ因子缺乏症。此型症状较甲、乙型轻。本病种族倾向明显,多见于土耳其南部犹太人后裔。遗传方式属染色体隐性遗传。现知,基因定位于15q11,基因长度为23kb,由15个外显子组成,编码625个氨基酸,但仅第11-15外显子编码羧基端具有凝血功能为Ⅺ因子主要成分。已发现3种点突变。本病纯合子的Ⅺ因子活性在20%以下,杂合子为30%-65%。多数严重缺乏者用小剂量正常或浓缩血浆治疗即显效。
管性假血友病
血管性假血友病(von Willebrand disease)是一种较多见的与第Ⅷ因子有关的遗传性凝血障碍。与本病有关的von Willebrand因子(v WF)是一大分子量的糖蛋白。基因定位于12pter-p12,vWF基因长度为180kb,有52个外显子,mRNA总长度为9kb左右编码2813个氨基酸。vWF蛋白由血管内皮细胞及巨噬细胞分泌,它在血中不仅作为Ⅷ因子载体,而且可增强Ⅷ稳定性,故vWF因子缺乏往往伴有Ⅷ因子活性降低。此外,血小板α颗粒中含vWF,故也参与血小板聚集,在凝血中发挥作用。本病患者有明显的出血倾向。血中AGH活性降低,但不如甲型血友病严重,从基因水平已发现20多种突变型。