病因学尚有争议。心理因素可能是某些人，许多人，甚至所有人的病因。然而慢性疲劳综合征与典型的抑郁症，焦虑症或其他心理疾病显得不同。曾有人提到慢性病毒感染，因为很多病人把发病和类似于感冒或单核细胞增多症的经历联系起来。Epstein-Barr病毒是个可能的病因，但是与之有关的免疫标志并不显得敏感或特异。其他可能的但未证实的病毒原因有肠病毒，人疱疹病毒6型以及人T淋巴细胞亲和病毒。也有把变态反应作为病因。约65%的病人以前有变态反应，他们对吸入物或食物产生皮肤反应的比例要比一般人群高25%~50%.
曾有多种免疫异常的报道，包括免疫球蛋白减少，淋巴细胞增殖降低，促细胞分裂素引起的γ干扰素生成不足和天然杀伤细胞的细胞毒降低。某些病人有异常免疫球蛋白来运送自身免疫抗体和免疫复合物。许多其他的免疫变化也被研究过。所有检测项目要用于确定本综合征都不够敏感和特异。其他被提出而未证实的机制还有内分泌异常，神经递质含量异常，脑部血循环不足和血管紧张素转换酶过高。
