阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的药物，然而此类药物可引起恶心、呕吐和嗜睡等诸多不良反应。不过上述不良反应通常在一周内可被多数患者耐受；即使较为严重通气不足也极易被患者耐受。然而，惟独便秘不仅发生率高达90%～100%（张丽莹。2004）而且最不易耐受。

　　2002年美国一项对医生的问卷调查表明：受访医生中，认为便秘是阿片类药物最重要的不良反应者占47%，认为便秘是次重要不良反应者占38%，远远超出其它不良反应比例。美国另一项对60例患者的调查也表明：97%的患者对疼痛治疗满意，但超过95%的患者使用吗啡出现便秘。

　　阿片类药物引起便秘的特点是患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产生耐受，便秘不仅出现于用药初期，而且还会持续存在于阿片类药止痛治疗的全过程。便秘如得不到及时控制，可引起严重并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍。同时便秘可严重影响疾病的治疗，使治疗中断大大延长患者住院时间，严重影响患者的生活质量。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类药物止痛治疗期不容忽视的问题。现就阿片类药物引起便秘的防治略述如下。

　　阿片类药物引起便秘的机制

　　最早发表的便秘评估标准包括以下8个特征性症状：腹胀、胃胀；排气减少；肠蠕动次数减少；溢出稀水样便；直肠胀满、受压迫；肠蠕动时直肠疼痛；便量减少；排便不尽感及里急后重（McMillan SC，Williams FA.1989）。而临床上比较常用的评估标准是：排便费力；排便次数减少；排便量减少且粪便呈硬块状。阿片类药物通过以下机制引起肠功能紊乱（Galligan JJ，Vanner S.2005）：①阿片类药物与肠道阿片受体结合，使肠蠕动缓慢，肠液分泌减少吸收增多；②降低肠肌层丛中兴奋性和抑制性神经元的活性；③增加肠壁平滑肌的肌张力并抑制协调性蠕动，从而使非蠕动性收缩增加。由于人体对阿片类药物肠作用耐受性的产生非常缓慢，所以治疗过程中肠功能紊乱将持续存在。

　　便秘的预防

　　开始服用阿片类药物时，患者要增加液体摄入、增加活动量或食用含纤维素的饮食，建立和保持规律的排便习惯，配合安静的排便环境和充足时间。然而，这些措施对每天服用阿片类药物的患者作用有限，最好的方法是在采用这些方法的同时，每天预防性地服用一些软化剂、润滑剂或缓泻剂，如石蜡油、番泻叶、麻仁丸、便乃通等。

　　便秘的治疗

　　1.缓泻药

　　使用单一软便药通常无效，需要常规使用刺激性泻药。特别是每天液体摄入量少于2 L时，不宜提倡单纯应用大剂量缓泻剂和仅增加食入纤维素（Plaisance L， Ellis JA.2002）。关于不同缓泻剂治疗阿片类药物引起便秘的疗效，目前缺乏对照研究（Cherny N，Ripamonti C，Pereira J，et al.2001）。一种常用的方法是联合使用含有番泻叶和磺琥辛酯钠的药物， 可解除肠蠕动缓慢、粪便干燥、硬结，大多数病人在给药后8～10小时引起肠蠕动和排便。可供选择的缓泻药表1（John M， Swegle，Pharm.D.2006）。但这些缓泻药的作用不仅无特异性，效果也无法预测，而且经常会引起腹泻和痛性痉挛。此外，临床上某些患者即使大量使用缓泻剂，便秘仍然持续存在。因此需要有新的、特异性的、针对病理生理的治疗方法。

　　2.选择合适的阿片类药物

　　不同的阿片类药物在中枢与胃肠道的药物分布比例也不同，例如：芬太尼在中枢与胃肠道的药物分布比例是1∶1.1，而吗啡为1∶3.4.有研究表明，便秘的严重程度与使用的阿片类药物的种类有关（Schwarzer A，Nauck F，Klaschik E.2005）。与吗啡和二氢吗啡酮相比，芬太尼透皮贴剂和美沙酮引起的便秘程度要轻一些。而吗啡经不同给药途径给药（口服 /皮下）所引起便秘的严重程度无明显差别。

　　有作者对使用不同阿片类药物的便秘发生率进行了回顾性队列研究（Staats PS，Markowitz J，Schein J.2004）。1 836例患者分别接受不同药物治疗（芬太尼透皮贴剂组601例，缓释羟考酮组721例，吗啡组514例），结果发现：芬太尼透皮贴剂便秘发生率为3.7%，缓释羟考酮便秘发生率为6.1%，吗啡便秘发生率为5.1%.调整混杂因素（种族及追加的阿片类药物剂量）后，与芬太尼透皮贴剂相比，缓释羟考酮的便秘发生风险高78%，吗啡的便秘发生风险高44%.这项结果表明：使用芬太尼透皮贴剂者发生便秘的风险远远低于使用缓释羟考酮及吗啡者。Clark等（Clark AJ，Ahmedzai SH，Allan LG，et al.2004）的研究认为芬太尼透皮贴剂与控释吗啡相比，两者镇痛效果无明显差别，但芬太尼透皮贴剂便秘和嗜睡发生率偏低。Tassinari等（Tassinari D，Sartori S，Tamburini E，et al.2008）采用荟萃分析并系统回顾了1966年至2007年6月发表在Medline及EMBAS（医学文摘资料库）上有关经皮阿片制剂（芬太尼透皮贴剂及丁丙诺啡）和缓释吗啡片用于中重度疼痛时不良反应的文章，结论是经皮阿片制剂便秘发生率要比缓释吗啡低，而其它不良反应发生率相似，因此患者更愿意选择经皮阿片制剂。

　　3.阿片受体拮抗剂

　　动物实验及临床试验证实，拮抗胃肠道内的μ受体可逆转阿片类药物引起的便秘（Becker G， Galandi D，Blum HE.2007）。因此寻找一种既能阻断外周μ受体而又不影响阿片类中枢镇痛效果的药物，成为人们追求的目标。目前虽然有不少关于阿片受体拮抗剂治疗阿片类药物所致便秘的研究，但没有得出肯定的结论。

　　纳洛酮是一种非选择性阿片受体拮抗剂，可对抗阿片类药物的胃肠道副作用。虽然有一些作研究者将纳洛酮用于治疗阿片类药物引起的便秘，但研究结论很不一致。Liu等（Liu M，Wittbrodt E.2002）的研究认为，纳洛酮虽可缓解阿片类药物引起的便秘，但同时也降低阿片类药物的止痛效果。Cepeda等（Cepeda MS，Alvarez H，Morales O，et al.2004）的研究结论为，只需拮抗吗啡止痛效果所需剂量的五分之一就可缓解吗啡引起的恶心、呕吐和瘙痒，但这一剂量并不能缓解便秘，如果增加剂量，则影响止痛效果。因此不推荐常规使用纳洛酮。McNiol等（McNicol ED，Boyce D，Schumann R，et al.2008）对2007年1月发表在Medline及EMBASE（医学文摘资料库）上有关阿片受体拮抗剂治疗阿片类药物引起的肠功能紊乱的文章进行荟萃分析后认为，目前还没有足够的证据来支持纳洛酮治疗阿片类药物引起的肠功能紊乱的安全性和有效性。

　　甲基纳屈酮（MNTX）是美国Progenics公司开发的第一个外周阿片受体拮抗剂。目前有很多研究报告其治疗阿片类药物引起便秘的有效性和安全性（Thomas J，Karver S，Cooney GA，et al.2008），结论较为一致认为：甲基纳屈酮可缓解阿片类药物引起的便秘，且不影响止痛效果及不引起戒断症状。可经口服、静脉及皮下给药等多种途径给药，口服剂型中包括肠胞衣制剂。对胃肠功能紊乱的患者，口服到达吸收部位慢，影响疗效，胃肠外给药途径比较受欢迎。甲基纳屈酮有以下特点：①作用于外周μ受体，并不激活中枢阿片受体，可能是竞争性拮抗；②安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用，常见不良反应为腹痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕；③作用快， 数分钟可起效；④治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好；⑤作用途径不唯一，可直接与胃肠道上阿片受体结合起效，也可经血液分布全身与阿片受体结合。因此，甲基纳屈酮不仅可治疗阿片类的胃肠副作用，也可治疗胃肠外不良反应；⑥不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。目前美国FDA已批准甲基纳屈酮溴化物用于治疗阿片类药物引起的便秘（Lang L.2008）。

　　爱维莫潘（Alvimopan）是Adolor公司开发的外周阿片受体拮抗剂。其与甲基纳屈酮的组织分布形式不同，仅可与胃肠壁上的阿片受体结合，且由于只能口服才能起效而仅有口服剂型。该药与μ受体的亲和力强于κ受体及σ受体，且与μ受体的亲和力比纳洛酮强。研究显示爱维莫潘可缓解阿片类药物引起的肠功能紊乱且不影响阿片类药物的止痛效果（Paulson DM，Kennedy DT，Donovick RA，et al.2005）。目前FDA已批准该药（胶囊）用于治疗肠切除手术后引起的肠梗阻。

　　总结

　　目前， 我国政府已经加大力度推广癌痛治疗工作， 逐步开放阿片类药物的使用“禁区”。但癌症患者接受阿片类药物治疗时，多数都会遭遇便秘。遗憾的是这一严重不良反应往往被忽视而不能及时得到治疗。尽管便秘的严重性无法与威胁生命的癌症本身相比，但如果不及时治疗，可能严重影响癌痛患者的生活质量。因此医生一旦为患者开出阿片类止痛药处方，就应该同时使用预防便秘的缓泻剂，以做到早防早治。