西医全身治疗软下疳首选磺胺类药物，最常用的是复方新诺明，每次4片，每日2次，至少7天，以3周为宜。磺胺类药物对缓解疼痛和促进愈合常可迅速奏效。
若软下疳与梅毒共存时，不需进行驱梅治疗。
对磺胺类药物忌用或耐药者可①服用四环素或红霉素500mg，每日4次，共7～20天；②罗红霉素150mg，每日2次，共服20天；③羟氨苄青霉素500mg，棒酸125mg，每日3次，共7天；④环丙氟哌酸500mg，每日1～2次，共3天；⑤头孢三嗪也可使用，剂量为250mg，肌注1次即可；⑥用壮观霉素2g，1次肌注。
⑦强力霉素100mg，每日2次，连服10-14日。亦可与红霉素联合治疗，疗效更佳。
⑧复达欣（头孢噻甲羧肟）1g，1次肌注。
局部治疗：①未破溃的丘疹或结节可外涂鱼石脂或红霉素软膏。为减轻疼痛，可作冷敷。
②软下疳或淋巴结溃疡，可用高锰酸钾溶液或双氧水冲洗后，外涂红霉素软膏。
③软下疳或淋巴结脓肿不宜切开，但可抽脓注入抗生素。
