膝关节骨关节病的早期，滑膜并无明显改变。关节滑膜和关节囊受脱落的软骨碎片的刺激而充血、水肿、增生、肥厚、滑液增多，产生继发性滑膜炎。滑膜可以吞噬包埋软骨碎屑而使滑膜增生、变厚，呈绒毛状，关节囊纤维化并挛缩。
有人提出滑膜炎性变化与软骨损伤后引起的自身免疫反应有关。表现为滑膜液内单核细胞、免疫球蛋白和补体增多，滑膜可见充血和单核细胞浸润。滑膜表面皱劈和绒毛增多，滑膜细胞的细胞质减少，纤维增多，基质减少，代谢功能减弱。滑膜下层弹力纤维和胶原纤维随年龄而增多。滑膜表面与毛细血管间距离扩大，引起循环障碍。滑膜的血液循环障碍和滑膜细胞溶酶体酶释放改变了滑液的成分，又反过来加速了关节软骨的退行性改变。
软骨退变磨损、骨质硬化、囊变、骨赘形成，关节肥大变形，构成了骨关节炎的病理核心，导致一系列与之相关的临床症状。也是命名为骨关节炎的依据。关节承重区的软骨变软，表面干燥，失去光泽和平滑，变得粗糙，呈黄色，弹性降低，表面出现不规则的压迹、麻点样小窝和线形沟，或纤维变，软骨逐渐变薄、碎裂，出现垂直裂隙，以致表面软骨形成小碎块，脱落于关节腔内，或在原处浮起，软骨碎裂剥脱后暴露出软骨下骨质。
