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出疹前与其他传染病，如流感、脑炎、脑膜炎、伤寒、中毒性猩红热等早期症状相似，只能根据疫情报告，否则难辨。出疹后可根据下列三点进行诊断。
1.种过痘菌（应以疤痕为凭）并且年龄在3～5岁以下，不可能是天花。
2.体检时仔细检查全身各部皮疹分部情况。天花皮疹为离心性分布，而水痘为向心性分布，可以鉴别轻型天花及重型水痘。
3.在出疹3天后，若接种痘苗仍能成功，断定这次发疹必非天花，因天花病人只有在其潜伏期内接种痘苗才有成功的可能。
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