【关键词】  软胶囊； 随机对照试验； 双盲法； 安慰剂； 多中心研究； 结肠疾病， 功能性

　　肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）为消化道非器质性因素所引起的功能性疾病，临床症状主要表现为腹部不适和（或）疼痛，慢性间歇性排便习惯和大便性状改变，时伴有机体其他系统变化多样的系列症状［1］。我们采用前瞻性随机双盲、安慰剂对照临床试验方法，严格按照临床试验报告的统一标准（Consolidated Standards of Reporting Trials， CONSORT）规程报告，评价中药丁桂油软胶囊治疗IBS寒凝气滞证的有效性及安全性，为中药治疗IBS提供新的方法及科学依据。

　　1  资料与方法

　　1.1  研究设计  采用前瞻性随机双盲、安慰剂平行对照研究方法。参与的研究者就诊断、纳入、排除标准及实施方案接受培训。受试者均为门诊病例，分别来源于四川大学华西医院、成都军区总医院、成都军区昆明总医院、昆明医学院第一附属医院和兰州军区总医院。从2005年12月～2006年7月共有198例IBS患者进入研究，按1∶1∶1比例随机分配至高、低剂量组和安慰剂组。试验采用区组随机化方法，为保证各中心试验组与对照组的病例数相等，采用SAS 6.12 PROC PLAN程序步骤，给定种子数，产生随机数及相应的药物及病例分配方案。随机数字表由四川大学华西医院统计专家根据SAS 6.12 PROC PLAN程序步骤由计算机自动生成，随机号采用不透光信封密封并由专人管理。对受试者与研究者均实施盲法，试验中如出现严重不良事件，需紧急破盲的应急信封交各医院研究者保存备用。试验数据录入结束后由统计专家及项目负责人做盲态审核，确认数据无误后进行一级揭盲，统计完成后由参研单位代表进行二级揭盲。

　　1.2  研究对象  参考罗马Ⅱ标准［2］及中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会中医证候标准［3］，制定IBS寒凝气滞证诊断标准。

　　1.2.1  纳入标准  （1）符合IBS诊断标准；（2）符合中医脘腹痛寒凝气滞证辨证标准；（3）患者年龄在18～65岁；（4）自愿签署知情同意书。

　　1.2.2  排除标准  （1）试验前30 d内进行外科手术引发其他并发症；（2）合并肠道器质性疾病、甲亢或糖尿病等；（3）器质性病变导致腹痛者；（4）近1 周内使用过丁桂油软胶囊以外其他治疗肠易激综合征的药物；（5）大便隐血阳性者；（6）慢性肝病患者及肝功能异常者；（6）正在进行其他药物治疗者；（7）妊娠或哺乳期妇女；（8）过敏体质者，有药物、食物过敏史或已知对本药组成成分过敏者；（9）合并心血管、肝、肾、脑和造血系统等严重原发疾病、恶性肿瘤及精神病患者。

　　1.2.3  剔除标准  （1）纳入后发现不符合纳入标准而被误纳入；（2）虽符合纳入标准，但纳入后未曾服药或无任何随访记录；（3）试验中因各种原因泄盲的病例；（4）使用非规定范围药物，特别是影响试验药物有效性或安全性判定的药物。

　　1.2.4  脱落标准  （1）发生并发症，不宜继续接受试验；（2）受试者依从性差，不能按时按量用药；（3）不愿意继续接受试验自行退出，或失访；（4）资料不全影响安全性和有效性判断者；（5）未完成临床试验但至少有1次随访资料的受试者，均进行意向性治疗（intentiontotreat， ITT）分析。

　　1.3  伦理学要求  整个研究均符合赫尔辛基宣言［4］及中国临床试验研究法规，并经过四川大学华西医院伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。

　　1.4  试验分组、试验用药、给药方法及疗程  纳入的所有受试者均有同等机会接受低剂量、高剂量丁桂油软胶囊和安慰剂治疗。丁桂油软胶囊（0.4 g/粒，批号051204）和安慰剂软胶囊（0.4 g/粒；批号051208）均由成都尚科药业有限公司提供。低剂量组，丁桂油软胶囊2粒/次＋丁桂油软胶囊安慰剂1粒/次，3次/d，口服。高剂量组，丁桂油软胶囊3粒/次，3次/d，口服。安慰剂对照组，丁桂油软胶囊安慰剂，3粒/次，3次/d，口服。14 d为1个疗程。所有受试者在试验期间均不得联合使用其他治疗IBS的药物。

　　1.5  疗效指标观察及方法  观察项目包括腹痛、腹泻、便秘，伴随的相关中医证候以及实验室检查指标。分别于治疗前、治疗后1周末及治疗后2周末对临床症状进行观察记录，治疗前后各进行1次实验室检查。

　　1.5.1  腹痛和大便情况  纳入的所有受试者均采用0～10数字强度分级法（010 numeric pain intensity scale）记录腹痛程度。0，不痛或无腹部不适感；10，极度疼痛；1～3，轻度疼痛；4～6，中度疼痛；7～10，重度疼痛。此外，对腹痛发作频次（次/周）、持续时间（d）、范围、性质、大便性质及频次（次/d）进行详细记录。

　　1.5.2  其他相关症状及体征  需观察的其他症状有脘腹胀满、嗳气、畏寒、排便急迫或胀坠感等。体征检测包括腹部压痛及舌脉象。

　　1.5.3  实验室检查  入组前2周进行乙状结肠镜检查，腹部B超（肝、胆、胰、脾），血、尿、大便常规（含大便隐血试验），肝肾功能，心电图等检查排除器质性疾病。治疗前及治疗2周停药后行血、尿、大便常规，肝肾功能和心电图等检查。

　　1.5.4  不良事件与不良反应  密切观察不良事件与药物不良反应，记录其发生的时间、表现、处理经过及结果，注意有无严重不良事件与不良反应发生。

　　1.6  疗效判定标准

　　1.6.1  IBS疗效判定标准  显效：症状改善≥70%；有效：症状改善≥30%；无效：症状改善＜30%.

　　1.6.2  中医证候疗效判定标准  痊愈：用药后症状基本消失，中医证候积分（含主证及次证）较用药前下降≥95%；显效：用药后症状明显改善，中医证候积分较用药前下降≥60%，＜95%；有效：用药后症状有所改善，中医证候积分较用药前下降≥30%，＜60%；无效：用药后症状较治疗前无明显改善，中医证候积分较用药前下降＜30%［5］。

　　1.6.3  单项症状疗效评定标准  痊愈：疗程结束后，症状消失；显效：疗程结束后，症状分级减少2级；有效：疗程结束后，症状分级减少1级；无效：达不到上述标准者。

　　1.7  不良事件评价标准  不良事件与试验药物的因果关系判断按卫生部药品不良反应检测中心制定的肯定、很可能、可能、可疑及不可能5级分类进行评定。

　　1.8  统计学分析  计量资料采用x±s描述。统计分析数据集选择意向性治疗（intentiontotreat， ITT）分析，剔除及脱落病例均视作无效病例。计量资料采用F检验、配对t检验、秩和检验或配对秩和检验等方法。计数资料采用χ2检验、Fisher精确检验等，等级资料采用Wilcoxon秩和检验分析。统计分析采用Stata 7.0统计分析软件进行计算。检验水准α设定为0.05.

　　1.9  质量控制

　　1.9.1  实验室的质控措施  各参试单位实验室按标准操作规程和质量控制程序进行检测。各参试单位提供本单位“实验室检查正常值范围”，试验中如有变动，及时补充说明。

　　1.9.2  临床试验开始前培训  通过临床试验前培训使研究人员对临床试验方案及各指标具体内涵有充分理解和认识，做到客观描述自觉症状，不诱导或提示。对于规定的客观指标，按方案规定的时点和方法进行检查。观察不良反应或未预料到的毒副作用，并追踪观察。

　　1.9.3  依从性  采用药物计数法结合询问法监控受试者试验用药的依从性，并对受试者做好解释工作，加强随访，保证受试者依从性良好。

　　2  结果

　　2.1  研究对象人口学和临床基线特征  本研究共纳入IBS受试者198例，其中丁桂油软胶囊高剂量组66例，丁桂油软胶囊低剂量组66例，安慰剂对照组66例；脱落病例5例（丁桂油软胶囊高剂量组1例，安慰剂对照组4例），脱落率2.5%（5/198）；剔除病例7例（丁桂油软胶囊高剂量组5例，安慰剂对照组2例），剔除率3.5%（7/198）；完成病例186例。随机试验流程图见图1.3组治疗前性别、年龄、病程、病情程度、腹痛、腹泻、便秘、中医证候积分等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），说明两组资料均衡，具有可比性（见表1）。

　　2.2  疗效评价

　　2.2.1  IBS疗效  显效率分别为低剂量组28.8%、高剂量组54.1%、安慰剂组21.9%，3组比较差异有统计学意义（P<0.05），说明高剂量治疗IBS疗效优于安慰剂（见表2）。

　　2.2.2中医证候疗效  愈显率分别为低剂量组25.8%、高剂量组54.1%、安慰剂组23.4%，高剂量组与安慰剂组比较差异有统计学意义（P<0.001），丁桂油软胶囊高剂量组改善中医证候疗效优于安慰剂组（见表3）。证候总积分亦提示丁桂油软胶囊高剂量组改善中医证候疗效优于安慰剂组（7.9±4.7 vs 6.2±5.1 vs 9.9±5.2，P=0.005 5）。3组脘腹胀满、腹泻、便秘疗效比较差异有统计学意义（P<0.05），而嗳气、畏寒、排便急迫或胀坠感疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。高剂量丁桂油软胶囊在改善患者胀满、腹泻、便秘方面疗效优于安慰剂，其他各症状与安慰剂疗效相当。

　　图1  试验流程图（略）

　　Fig 1  Trial flow chart

　　ITT： intentiontotreat； DGOL： lowdose Dinggui Oil group； DGOH： highdose Dinggui Oil group.

　　表1  两组人口学和临床基线特征（略）

　　Table 1  Characteristics of patients with irritable bowel syndrome in three groups at baseline

　　表2  3组肠易激综合征患者治疗后的疗效比较（略）

　　Table 2  Efficacy in patients with irritable bowel syndrome in three groups after treatment

　　表3  3组肠易激综合征患者治疗后中医证候的疗效比较（略）

　　Table 3  TCM syndrome efficacy in patients with irritable bowel syndrome in three groups after treatment

　　2.2.3  腹痛  愈显率分别为低剂量组28.8%、高剂量组50.8%、安慰剂组为20.3%，高剂量组与安慰剂组比较差异有统计学意义（P<0.001），说明高剂量丁桂油软胶囊改善IBS腹痛疗效优于安慰剂（见表4）。低剂量组、高剂量组及安慰剂组治疗后第1天疼痛起效率比较差异有统计学意义（13.6% vs 31.7% vs 13.3%，P=0.026），说明高剂量组起效率高，明显优于低剂量组和安慰剂组。3组在治疗结束后疼痛缓解时间比较，差异有统计学意义［（2.9±2.4） d vs （3.7±2.7） d vs （2.2±2.6） d，P=0.007］，说明高剂量组在治疗结束后疼痛缓解时间较安慰剂组明显延长。

　　表4  3组肠易激综合征患者治疗后腹痛的疗效比较（略）

　　Table 4  Efficacy of releasing abdominal pain in patients with irritable bowel syndrome in three groups after treatment

　　2.3  安全性评价

　　2.3.1  安全性检测  试验过程中，低剂量组1例治疗后尿素氮轻度升高，肌酐正常，1例治疗后血白细胞轻度降低，次日复查正常，2例治疗后丙氨酸氨基转换酶（alanine aminotransferase， ALT）轻度升高。高剂量组1例治疗后血糖增高，次日复查正常。安慰剂组1例治疗后血白细胞增高，次日复查正常，3例ALT轻度升高。上述实验室结果经研究者判断无临床意义，与试验药物无关。

　　2.3.2  不良事件  试验中未出现严重不良事件，安全性检测少数病例治疗后异常为不良事件，但尚未发现与试验药物有关的不良反应。

　　3  讨论

　　IBS是以腹痛或不适以及大便习惯改变为特征原因不明的慢性肠功能紊乱性疾病，是临床最常遇到的一种消化道功能失调证。现有治疗IBS安全有效的药物非常有限［6］，中医药则有可能是治疗IBS的一种新手段［7］。尽管已有研究报告薄荷油（peppermint）、姜黄（curcuma）、延胡索（fumitory）、朝鲜蓟叶提取物（artichoke leaf extract）、痛泻宁及中药复方STW5等可用于IBS的治疗，但目前这方面证据尚不充分［8， 9］。IBS属于中医学“腹痛”、“泄泻”、“便秘”、“郁结”等范畴。临床一般分为肝郁气滞、寒凝气滞、脾胃虚弱、寒热夹杂及大肠湿热等证。丁桂油软胶囊由丁香和肉桂两味中药组成，方中丁香性味辛、温，功效温中降逆、补肾助阳；肉桂性味辛、甘、大热，功效散寒止痛、补火助阳、活血通经、引火归元。全方共奏温散寒邪、活血止痛之效。用于治疗肠易激综合征寒凝气滞证脘腹疼痛，遇寒加重，腹泻，便秘，脘腹胀满，嗳气，畏寒，排便急迫或胀坠感，便后痛减，舌质淡，舌苔白，脉弦或紧等证。动物实验表明，丁桂油软胶囊具有镇痛、抗炎、促进肠蠕动和双向调节胃肠运动等作用，急性毒性和长期毒性实验未发现明显毒副作用。在Ⅰ期临床人体耐受试验中，单次给药5.2 g （13粒）和10.8 g（27粒）均各有1例轻度腹胀，单次给药8.4 g（21粒）有1例白细胞一过性降低，单次给药10.8 g（27粒）1例呃逆嗳气。连续给药2.4 g（6粒）有2例在服药首日出现一过性口干，余未诉不适，试验结束复查未发现有临床意义的实验室异常检查结果。IBS属于排除性临床症状诊断性疾病。Sung等［10］对中医师诊断IBS进行了评价，发现诊断IBS一致性Kappa=0.11～0.34，表明中医师在诊断IBS时存在较大差异。IBS诊断标准对IBS受试者确诊至关重要，可直接影响疗效评价。我们的诊断标准参考了罗马Ⅱ标准内容，并在进行临床研究前，对研究者进行了培训，尽量保证研究者对IBS诊断的一致性。本研究采用安慰剂对照方法，如何保护受试者权益是安慰剂对照方案设计的首要问题。因IBS是一种功能性疾病，发病多与精神心理因素有关，且目前尚无确切有效的治疗方法，故我们采用安慰剂对照评价丁桂油软胶囊的安全性和有效性。纳入45篇RCT以评估安慰剂对IBS疗效的系统评价结果［11］表明，安慰剂效应变异较大（16.0%～71.4%），平均为40.2%.我们的研究结果显示，安慰剂疗效为23.33%，与Patel等［11］的结果基本一致。研究亦表明中药复方丁桂油软胶囊（1.2 g/次，3次/d）治疗IBS疗效优于安慰剂，且可明显缓解腹痛、腹胀症状，为临床治疗以腹痛为主的IBS提供了新的选择。研究还对丁桂油软胶囊剂量进行探讨，结果表明高剂量丁桂油软胶囊治疗IBS及缓解腹痛优于低剂量及安慰剂，为进一步扩大临床试验的剂量选择提供了证据。本次试验作为多中心临床研究样本含量偏少，主要针对腹痛为主的IBS，未进行随访，缺乏丁桂油软胶囊对IBS复发疗效的资料，以后尚需扩大样本含量，增加痊愈和显效病例的随访，进一步全面评价丁桂油软胶囊的疗效和安全性。临床随机对照试验属于整体设计，从受试者的选择、分配、实施、测量至论文发表的各个环节，都要求设计严谨、方法科学、数据真实可靠，应严格遵循临床流行病学的原则和方法。近年国际上较为推崇的是CONSORT规程，CONSORT旨在指导研究者提高简单两组平行RCT的质量，鼓励详细报告试验方法与结果，以便容易和准确解释RCT报告，CONSORT的应用有助于提高RCT报告的质量［12～14］。我们的研究报告形式参考了CONSORT规程。

　　【参考文献】

　　1 Yuan R， Lin Y. Traditional Chinese medicine： an approach to scientific proof and clinical validation. Pharmacol Ther. 2000； 86（2）： 191198.

　　2 Thompson WG， Longstreth GF， Drossman DA， et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut. 1999； 45（S2）： 4347.

　　3 Chen ZS， Zhang WD， Wei BH. Schedule for diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome with integrative Chinese and Western medicine （draft）。 Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2005； 25（3）： 282284. Chinese.

　　陈治水， 张万岱， 危北海。 肠易激综合征中西医结合诊治方案（草案）。中国中西医结合杂志。 2005； 25（3）： 282284.

　　4 World Medical Association Declaration of Helsinki： ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2000； 284： 30433045

　　5 Zheng XY. Clinical guideline of new drugs for traditional Chinese medicine. Beijing： Medicine Science and Technology Press of China. 1993： 9194. Chinese.

　　郑筱萸。 中药新药临床研究指导原则（试行）。 北京： 中国医药科技出版社。 1993： 9194.

　　6 LesbrosPantoflickova D， Michetti P， Fried M， et al. Metaanalysis： The treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2004； 20（1112）： 12531269.

　　7 Tan S， Tillisch K， Bolus SR， et al. Traditional Chinese medicine based subgrouping of irritable bowel syndrome patients. Am J Chin Med. 2005； 33（3）： 365379.

　　8 Madisch A， Holtmann G， Plein K， et al. Treatment of irritable bowel syndrome with herbal preparations： results of a doubleblind， randomized， placebocontrolled， multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004； 19（3）： 271279.

　　9 Wang G， Li TQ， Wang L， et al. Tongxiening， a Chinese herbal formula， in treatment of diarrheapredominant irritable bowel syndrome： a prospective， randomized， doubleblind， placebocontrolled trial. Chin Med J （Engl）。 2006； 119（24）： 21142119.

　　10 Sung JJ， Leung WK， Ching JY， et al. Agreements among traditional Chinese medicine practitioners in the diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2004； 20（10）： 12051210.

　　11 Patel SM， Stason WB， Legedza A， et al. The placebo effect in irritable bowel syndrome trials： a metaanalysis. Neurogastroenterol Motil. 2005； 17（3）： 332340.

　　12 Dagenais S， Tricco AC， Bian ZX， et al. Critical appraisal of clinical studies in Chinese herbal medicine. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2006； 4（5）： 455466.

　　Dagenais S， Tricco AC， 卞兆祥，等。 中草药临床研究的评价。 中西医结合学报。 2006； 4（5）： 455466.

　　13 Bian ZX， Moher D， Dagenais S， et al. Improving the quality of randomized controlled trials in Chinese herbal medicine， part Ⅳ： applying a revised CONSORT checklist to measure reporting quality. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2006； 4（3）： 233242.

　　卞兆祥，Moher D， Dagenais S， 等。 提高中草药随机对照试验的质量Ⅳ：采用修改后的CONSORT条目评价临床随机对照试验报告的质量。 中西医结合学报。 2006； 4（3）： 233242.

　　14 Bian ZX， Li YP， Moher D， et al. Improving the quality of randomized controlled trials in Chinese herbal medicine， part Ⅰ： clinical trial design and methodology. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2006； 4（2）： 120129.