概述
急性非淋巴细胞白血病(acute nonlymphocytic leukemia,ANLL)约占小儿急性白血病的25%左右,可发生于任何年龄,无明显年龄的发病高峰,男女之间无差异。
病因和发病机制本病的病因和发病机制与急性淋巴细胞白血病相似,具体内容详见急性淋巴细胞白血病。
临床分型AML 共分 8 型如下:
M 0 (急性粒细胞日血病微分化型, minimally dlfferentiated AML )
骨髓原始细胞> 30%, 无嗜天青颗粒及 Auer 小体,核仁明显,髓过氧化物酶 (MPO) 及苏丹黑 B 阳 性细胞< 3% ;电镜下 MPO 阳性; 3CD33 或 CD13 等髓系标志可呈阳性,淋巴系抗原通常为阴性,血小板抗原阴性。
M 1 ( 急性粒细胞白血病未分化型, AML without maturation)
原粒细胞 (I 型 + Ⅱ型,原粒细胞浆中无颗粒为 I 型,出现少数颗粒为Ⅱ型 ) 占骨髓非红系有核细胞 (NEC ,指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数 ) 的 90% 以上,其中至少 3% 以上的细胞为 MPO 阳性。 M 2 ( 急性粒细胞白血病部分分化型, AML with maturation)
原粒细胞占骨髓 NEC 的 30%~89%, 其他粒细胞 >10%, 单核细胞 <20% .①M2a:骨髓中原粒细胞(I+Ⅱ型)>30~<90%(非红系细胞),单核细胞<20%,早幼粒细胞以下阶段>10%;②M2b:骨髓中异常原始及早幼粒细胞明显增多,以异常的中性中幼粒细胞增生为主,其胞核常有核仁,有明显的核浆发育不平衡,此类细胞>30%。
M 3 ( 急性早幼控细胞白血病, acute promyeIocytic leukemia,APL)
骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主,此类细胞在 NEC 中 >30% .其胞核大小不一,胞浆中有大小不等的颗粒。可分两个亚型,①粗颗粒型(M3a):嗜苯胺蓝颗粒粗大,密集甚或融合;②细颗粒型(M3b):嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。
M 4 ( 急性粒 - 单核细胞白血病 ,acute myeiomonocytic leukemia,AMML)
骨髓中原始细胞占 NEC 的 30% 以上,各阶段粒细胞占 30%~80%, 各阶段单核细胞 >20% .①M4a:原始和早幼粒细胞增生为主,原幼单和单核细胞>20%(非红系细胞);②M4b:原、幼单核细胞增生为主,原始和早幼粒细胞>20%(非红系细胞);③M4c:原始细胞既具粒系,又具单核细胞系形态特征者>30%;④M4ED:除上述特点外,有粗大而圆的,嗜酸颗粒着色较深的嗜酸粒细胞,占5~30%. M 5 ( 急性单核细胞白血病, acute monocytic leukemia,AMoL)
骨髓NEC中原单核幼单核及单核细胞≥80% .如果原单核细胞≥ 80% 为 M5a,<80%为M5b . M 6 ( 红白血病, erythroleukemia , EL)
骨髓中幼红细胞≥ 50% , NEC 中原始细胞 (I 型 + Ⅱ型 ) ≥ 30% . M 7 ( 急性巨核细胞白血病, acute megakaryoblastic leukemia , AMeL)
骨髓中原始巨核细胞≥ 30% .血小板抗原阳性,血小板过氧化物酶阳性。
临床表现
临床表现与ALL相似。但淋巴结、肝、脾肿大不如ALL显著。M3型常合并严重的出血和DIC.牙龈肿胀多见于M5型。皮肤浸润较ALL多见,常见于M5型,且多发生于一岁以内的婴儿。绿色瘤多见于M1、M2型。约10%~20%的病人在初诊时即出现中枢神经系统白血病,以M4、M5型多见,尤以小于1岁的M5型多见。
实验室及其他检查
一、血象贫血多为正细胞正色素性,多有血小板减少。约20%的患儿白细胞总数>100×109/L,以<1岁的患儿多见。全血减少多见于M,型或由骨髓增生异常综合征(MDS)转变的白血病。
二、骨髓象周围血及骨髓中除幼稚细胞增多外,幼稚粒细胞中可见到Auer小体,还可以见到较大的Chediak-Higashi样颗粒。成熟粒细胞常有胞浆颗粒减少或核分叶异常。由于粒细胞的特殊颗粒释放运载VitB12的蛋白增多,血浆VitB12和运钻胺在M3型可增高。M6型中血红蛋白F(HbF)和H(HbH)多增高。末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)多为阴性。
三、细胞化学 主要用于协助形态学鉴别各类白血病。
四、染色体和基因改变白血病常伴有特异的染色体和基因异常改变。例如 90% 的 M 3 有 t (l5 ; 17)(q22 ; q20), 该易位使 15 号染色体上的 PML( 早幼粒白血病基因 ) 与 17 号染色体上的维甲酸受体基因 (RAR α ) 形成 PML-RAR α融合基因。这是 M 3 发病及应用全反式维甲酸治疗有效的分子基础。
五、血液生化改变血清尿酸浓度增高,特别在化疗期间。尿酸排泄量增加,甚至出现尿酸结晶。患者发生 DIC 时可出现凝血异常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高,其他类型AL不增高。 出现 CNSL 时脑脊液压力升高,白细胞数增加,蛋白质增多,而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。
诊断虽然根据临床表现、血象和骨髓象特点 , 诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同 , 治疗方案及预后亦随之改变。因此初诊时应对患者做 MICM 检查分析, 以获得宝贵的原始资料。
鉴别诊断一、骨髓增生异常综合征该病的 RAEB 及 RAEB-t 型除病态造血外,外周血中有原始和幼稚细胞,全血细胞减少和染色体异常,易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于 30% . WHO 分类法已将 RAEB-t 划归 AL .二、某些感染引起的自细胞异常如传染性单核细胞增多症,血象中出现异形淋巴细胞但形态与原始细胞不同,血清中嗜异性抗体效价逐步上升,病程短,可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风彦等病毒感染时,血象中淋巴细胞增多,但淋巴细胞形态正常,病程良性。骨髓象原始幼稚细胞均不增多。 三、巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不如增多,幼红细胞 PAS 反应常为阴性。
四、急性粒细胞缺乏症恢复期在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期,骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症多有明确的病因,血小板正常,原、幼粒细胞中无 Auer 小体及染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。
治疗
一、一般治疗与急性淋巴细胞白血病相同,可参考急性淋巴细胞白血病。
二、抗白血病治疗1. 诱导缓解治疗①国内外普遍采用的所谓“标准”方案为 DA (3+7) 方案: DNR45 m g/(m 2 ? d) ,静脉注射,第 1~3 天; Ara-Cl00mg/(m 2 ? d), 静脉滴注,第1~7天。 6 岁以下患者,总 CR 率为 63%(50%~80%) .用 NVT8~12mg/(m2?d)替代DNR,效果相等,但心脏毒性低。用 IDA12mg/(m 2 ? d) 代替 DNR ,结果在年轻患者中 CR 率增加,推测可能是 IDA 剂量相对较高的缘故。 IDA+Ara-C+VP-16 联合应用,可使年轻 AML 患者在得 80% 的 CR 率。 HD Ara -C 联合方案不增加 CR 率,但对延长缓解期有利。国内采用 HA 方案诱导治疗 AML, 高三尖杉酯碱 (H)3~4mg/d ,静脉滴注 5~7 天, Ara-C l00mg/( m 2 ? d) ,静脉滴注,第 1~7 天, CR 率为 60%~65% .1个疗程获CR者DFS长,经过2个疗程诱导才达 CR 者5年DFS仅 10% .达 CR 所用的诱导时间越长,则 DFS 越短。 2 个标准疗程仍未 CR 者,提示患者存在原发耐药,需换方案或进行异基因 HSCT .② APL 患者采用 AT-RA~45mg/(m 2 ? d) 口服治疗直至缓解。ATRA可诱导带有 t (15 ; 17)(q22 ; q21)/PML-RAb 融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。 ATRA 联合其他治疗可提高CR率和DFS,如 ATRA+ 化疗的CR率为70%~95%, 还可降低“维甲酸综合征”的发生率和死亡率。维甲酸综合征多见于 APL 单用 ATRA 诱导过程中,发生率为 3%~30% ,该综合征的发生机制可能与细胞因子 (IL-L、TNF α、 IL-6) 大量释放和粘附分子 (CD116 、 CD W65、VLA-4、CD11a/CD54) 表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨髓疼痛、呼吸窘迫、肺间段漫润、胸览积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者,易发生维甲酸综合征。治疗包括暂时停服 ATRA 、吸氧、 利尿、地塞米松 10mg 静脉注射每日 2 次、白细胞单采清除和化疗等。 ATRA 的其他不良反应以痛、颅内压增高、骨痛、肝功能损害、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃殇等。 APL 合并出血者,除服用 ATRA 外还需输注新鲜冰冻血浆和血小板。如有 DIC 证据,可酌情应用小剂量情。对高白细胞的 APL ,也可将砷剂作为一线药物。
2. 缓解后治疗诱导CR是 AML长期DFS关键的第一步,此后若停止继续治疗,则复发几乎不可避免。复发后若不行 HSCT, 则生存者甚少。 AML与ALL相比有两点显著不同:DAML的CNS 发生率仅2%, 初诊时血中白血病细胞高、伴有髓外病变、 M 4 /M 5 、 t (8 ; 21) 或 inv(16) 、 CD7 + 和 CD56 + 者,应在 CR 后做脑脊液检查并鞘内预防性用药。国内多数单位在 AML CR 后仍将 CNSL 预防列为常规,鞘内注药至少 1 次,但较 ALL 的预防次数明显减少。② AML 比 ALL 的治疗时段明显缩短。但 APL 用 KTRA 获得 CR 后,采用化疗与 ATRA 交替维持治疗 2~3 年较妥。复发者用碑剂治疗仍有效。小剂量碑剂能诱导 APL 细胞分化,大剂量则诱导其凋亡。成人用 0.1% 三氧化二砷 (As 2 O 3 , 亚砷酸 ) 注射液 10ml 稀释于 5% 葡萄糖溶液或生理盐水 250~500ml 中,静滴 3~4 小时,儿童剂量按体表面积 6mg/(m 2 ? d) ,每天一次, 4 周为一疗程,每疗程可间隔 5~7 天,亦可连续应用,连用 2 个月未 CR 者应停药。 AMLCR 后可采用 HD Ara-C 方案巩固强化。每剂 Ara-C 2~3g/m 2 静滴 3 小时,连用 6 个剂量。可单用或与安 口 丫 啶、 NVT 、 DNR 、 IDA 等联合使用。 AML 用 HD Ara -C 巩固强化至少 4 个疗程,长期维持治疗已无必要。 4 个较大的系列前瞻性研究显示, CR l 期 AML 采用异基因 HSCT 、自体 HSCT 和 HD Ara-C 化疗的 DFS 分别为 53% 、 51% 和 49% .但对高危患者 HSCT 效果最佳。因此建议按患者危险情况分组实施缓解后治疗:①对有 -5/5q - 、 17/7q - 、 +8 、 (11q23) 异常或复杂染色体异常者,首选HSCT;②对 t (8 ; 21) 、 inv(16) 、 del(16) 、 t (16 ; 16) 者首选 HD Ara -C 为主的联合化疗,复发后再行 HSCT ;对正常核型和其他核型者, HSCT 和高剂量化疗均可。HD Ara -C 最严重的并发症是小脑共济失调,发生 t 必须停药。皮彦、发热、眼结膜炎也常见,可用糖皮质激素常规预防。对于经济状况较差就龄 >55 岁或有合并症不能采用上述治疗者,也可采用一般剂量的不同药物组合成化疗方案,每 1~2 个月轮换巩固维持 2 年,但仅约 10%~15% 的患者能够长期生存。
3. 复发和难治性 AML 的治疗① HD Ara -C 联合化疗:对年龄 55 岁以下、支持条件较好者,可选用之。
②启用新药联合化疗:如氟达拉滨、 Ara-C 和 G -CSF ± IDA(FLAGt I) ;或托泊替康 +CTX+Ara-C+VP- 16 等。
③对于年龄偏大或继发性 AML ,可采用预激化疗。具体方案为 G -CSF300 μ g/d ,皮下注射,第 1~14 天;阿柔比星 ( 阿克拉毒素 )20 吨 /d ,静脉注射,第 1~14 天; Ara -C 10~15mg(m 2 ? 12h) ,皮下注射,第 1-14 天。休息 10-14 天,复查骨髓,白血病细胞减少但尚未 CR 者重复治疗一疗程。
④ HSCT :除 HLA 相合的 HSCT 外,还包提 HLA 部分相合或半相合得移植。
⑤免疫治疗: NST 、 DLI 、髓系单克隆抗体等。
4. 骨髓移植ANLL复发率高,因此大多数人主张如有条件应在第一次缓解(CR1)后进行骨髓移植。此时进行BMT治愈率高,复发率较低;由于身体状况尚可,耐受性强,死于并发症者较少,BMT以异基因骨髓移植(allogeneic BMT,allo-BMT)效果最好。CR1进行allo-BMT,其5年无病生存率可达50%左右,第二次缓解(CR2)后进行BMT,5年无病生存率亦可达30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制,难以寻找合适的供髓者。尤其在我国难以广泛开展。自体骨髓移植(autologous BMT,auto-BMT)用于没有合适HLA配型供髓者的患儿,采集缓解期患儿的骨髓,进行体外净化处理,低温保存,再对患儿进行预处理,尽可能杀伤体内的MRLC,然后将采集的骨髓输注给患儿本人。auto-BMT的复发率较高。
预后
预后较ALL差。一般认为,白细胞总数<20×109/L者预后较好。年龄<1岁,尤其合并先天畸形或遗传性疾病的预后多不佳。合并CNSL者多预后不良。预后与亚型有关,M3型预后较好,M5、M6、M,型以及继发于MDS者预后较差。