概述

　　多发性骨髓瘤 （multiple myelorna，MM） 是浆细胞异常克隆性增生的恶性疾病。异常浆细胞 （ 或称骨髓瘤细胞）的克隆性增殖，浸润骨骼和软组织，血清中出现异常单克隆免疫球蛋白（即M蛋白），正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白，最后导致骨骼破坏、贫血和肾功能损害，而正常浆细胞分泌的免疫球蛋白减少致免疫功能异常。我国骨髓瘤发病率约为 1/10 万，低于西方工业发达国家（ 约4/10 ） .发病年龄大多在50~60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3∶2 .

　　病因和发病机制

　　迄今尚未完全阐明。有学者认为人类8型疱疹病毒 （human herpesvirus-8 HHV-8） 参与了骨髓瘤的发生。目前认为骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞。细胞因子白介素 6（IL-6） 是促进 B 细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性骨髓瘤患者骨髓中 IL-6 异常升高，提示以 IL-6 为中心的细胞因子网络失调可引起骨髓瘤细胞增生。现认为 IL-6 是骨髓瘤细胞的生长因子， IL-6 促进骨髓瘤细胞增生，抑制骨髓瘤细胞凋立。此外，电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染可能与MM的发病有关。

　　病理生理和临床表现

　　一、骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现（ 一 ） 骨骼破坏骨髓瘤细胞在骨髓腔内大量增生的同时，由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达 IL-6 ，激活破骨细胞，导致骨质疏松甚至溶骨性破坏。骨痛常为早期的主要症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢体。活动或扭伤后骤然剧痛者有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润骨锵时可引起局部肿块，多见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征。少数病例仅有单个骨骼损害，称为孤立性骨瘤。

　　（ 二 ） 髓外浸润经尸解证实，约70%的患者有髓外骨髓瘤细胞浸润。病程长者，机会更多。

　　1. 淋巴结及肾等受累器官肿大临床发现肝大者约占 40% ，半数有脾大。

　　2. 神经浸润 临床上以胸、腰椎破坏压缩以及压迫脊髓所致的截瘫易见，其次为神经根损害。脑膜如有骨髓瘤细胞浸润可致脑神经瘫痪，但较少见。 3%~5% 的患者可出现多发性神经病变，呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变 （P） 、器官肿大 （O） 、内分泌病 （E） 、单株免疫球蛋白血症 （M） 和皮肤改变 （S） 者，称之为 POEMS 综合征。

　　3. 孤立性病变仅见于软组织者，如口腔及呼吸道等，称之为髓外骨髓瘤。

　　4. 多发性骨髓瘤也可发展为浆细胞白血病，大多属IgA型，症状同其他急性白血病，外周血中浆细胞大于2.0 × 10 6 /L.二、血浆蛋白异常引起的临床表现（ 一 ） 感染正常多克隆免疫球蛋白减少及中性粒细胞减少者，容易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状痕彦多见。

　　（ 二 ） 高粘滞综合征血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液粘滑倒高，引起血流缓慢、组织痕血和缺氧，在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，并可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。

　　（ 三 ） 出血倾向以鼻出血和牙跟出血为多见，皮肤紫癜也可发生。出血的原因有：①血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能；②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性，对血管壁也有损伤。

　　（ 四 ） 淀粉样变性和雷诺现象少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，主要见于舌、心脏、骨骼肌、韧带、胃肠道、皮肤、外周神经以及其他内脏。如果 M 蛋白为冷球蛋白，则可引起雷诺现象。

　　三、肾功能损害为本病的重要表现之一。临床表现有蛋白尿、管型尿甚至急性肾衰竭，为仅次于感染的致死原因。发病机制有以下几方面：①游离轻链 （ 本周蛋白 ） 被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高血钙引起多尿，以至少尿；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病。国内报道 130 例患者中发生慢性肾衰竭者有 24.6% .急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。

　　实验室及其他检查

　　一、血象贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成钱串状 （ 缗钱状叠连 ） ，可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期有全血细胞减少，并可发现骨髓瘤细胞在血中大量出现，超过 2.0 × 10 9 /L 者称为浆细胞白血病。

　　二、骨髓主要为浆细胞系异常增生 （ 至少占有核细胞数的 15%）， 并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核 （2~3 个核 ）， 核内有核仁 1~4 个，核旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胶蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体 （Rus- sel 小体 ） 或大小不等的空泡 （mott cell） .核染色质稍疏松，有时凝集成大块，但不呈车轮排列。鉴于浆细胞瘤灶呈散在分布，最好自骨压痛处或多部位穿刺，可提高阳性率。电镜下骨髓瘤细胞有发达的高尔基体和扩张的粗面内质网，后者常呈板层状或囊泡状。浆细胞瘤的细胞免疫表型为 CD38 + 、 CD56 + ， 80% 的骨髓瘤患者 IgH 基因克隆重排阳性。

　　三、血液生化检查（ 一 ） 单克隆免疫球蛋白血症的检查1. 蛋白电泳正常免疫球蛋白由多克隆浆细胞产生，所以血清蛋白电泳显示不均一性的波形。骨髓瘤患者浆细胞克隆异常增殖，产生分子结构相同的单克隆免疫球蛋白或轻链片段。因此 75% 的患者血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的 M 蛋白 （myeloma protein） . 2. 免疫电泳可确定 M 蛋白的性质并对骨髓瘤进行分型：①单克隆免疫球蛋白，其分子结构一致，轻链仅具一种抗原性，不是κ链即为λ链； IgG 型骨髓瘤约占 52%， IgA 型占 21% ，个别为 IgD 型， IgE 型及 IgM 型均极罕见。②游离的κ或入链，轻链型骨髓瘤约占 11% .③约 1% 的患者血清或尿中不能分离出 M 蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少数患者血中尚存在冷球蛋白。免疫电泳发现重链是诊断重链病的重要证据。

　　3. 血清免疫球蛋白定量测定显示骨髓瘤患者单克隆免疫球蛋白增多的同时，正常免疫球蛋白减少。

　　（ 二 ） 血钙、磷测定因骨质广泛破坏，出现高钙血症。晚期肾功能减退，血磷也增高。由于本病主要为溶骨性改变而无新骨形成，所以血清碱性磷酸酶一般正常或轻度增加。

　　（ 三 ） 血清β 2 微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力两者均高于正常。β 2 微球蛋白是由浆细胞分泌的，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。血清乳酸脱氢酶也可反映肿瘤负荷，所以可用以提示预后和预测治疗效果。

　　（ 四 ） 白细胞介素6和C反应蛋白（CRP）

　　骨髓瘤患者的血清IL-6和CRP呈正相关。血清IL-6和血清可溶性IL-6受体 （sIL-6R） 反映疾病的严重程度。

　　（ 五 ） 尿和肾功能检查90%以上的患者有蛋白尿。血清尿素氮和肌所可增高。约半数患者原中出现本周蛋白 （Benee Jones protein）， 当尿液逐渐加温至 45 ℃ ~60 ℃时，本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解，再冷至 60 ℃以下，又出现沉淀。尿蛋白电泳时，在β区或β区与γ区之间出现浓集区带，即本周蛋白。本周蛋白是游离轻链构成，分子量小，可在肿大量排出，故血清中常不能发现。

　　四、 X 线检查可有以下三种X线发现：①早期为骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨；②典型病变为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊性、股骨、股骨等处；③病理性骨折，常发生于肋骨、脊柱、胸骨。少数早期患者可无骨髓X线表现。为避免诱发急性肾衰竭，应禁止进行X线静脉肾孟造影检查。

　　五、 99m 锝 - 亚甲基二麟酸盐 （ 99m Tc-MDP） γ骨显像可较X线提前3~6个月发现骨病变。

　　诊断一、国内MM诊断标准①骨髓中浆细胞>15% ，且有形态异常，或组织活检证实为骨髓瘤；

　　②血清中有大量的M蛋白 （IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L） 或尿中本周蛋白 >Ig24h ；少数病例可以出现双克隆或三克隆性免疫球蛋白。

　　③无其他原因的溶骨性病变或广泛的骨质疏松。

　　诊断 IgM 型时一定要具备三项，仅有①、③两项者属不分泌型；如仅有①、②两项者，须除外反应性浆细胞增多症及意义未明的单克隆免疫球蛋白血症。

　　二、临床分期1、Bataille 提出简易分期如下：

　　I 期：血清β 2 微球蛋白 <6.0mg/L ，血清白蛋白 >30g/L ；

　　Ⅱ期：血清β 2 微球蛋白 >6.0mg/L， 血清白蛋白 >30g/L ；

　　Ⅲ期：血清β 2 微球蛋白 >6.0mg/L， 血清白蛋白 <30g/L . 2、临床分期标准：

　　I 期：①血红蛋白＞100g/L；②血清钙正常；③X线检查无异常发现；④M蛋白水平IgG＜50g/L，IgA＜30g/L，尿中    轻链＜4g/24h；⑤瘤细胞数＜0.6×10 12/㎡.符合前4项。

　　Ⅱ期：介于I 期和Ⅲ期之间。

　　Ⅲ期：①血红蛋白＜85g/L；②高钙血症；③进展性溶骨病变；④M蛋白水平IgG＞70g/L，IgA＞50g/L，尿中    轻链＞12g/24h；⑤瘤细胞数＞1.2×10 12/㎡.符合前4项中的任何一项或一项以上。

　　鉴别诊断一、反应性浆细胞增多症：

　　可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞一般不超过 15% 且无异常，反应性浆细胞的免疫表情 CD38 + 、 CD56 + 不同， IgH 基因克隆性重排阴性且不伴有 M 蛋白。

　　二、巨球蛋白血症：

　　本病系骨髓中淋巴样浆细胞大量克隆性增生所致， M 蛋白为 IgM ，无骨质破坏，与 IgM 型多发性骨髓瘤不同。

　　三、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症：

　　除有 M 蛋白外并无临床表现，既无骨骼病变，骨髓中浆细胞增多也不明显。单克隆免疫球蛋白一般少于 10g/L ，且历经数年而无变化，血清β 2 微球蛋白正常。个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。

　　四、反应性单克隆免疫球蛋白增多症：

　　偶见于慢性肝炎、自身免疫病、淋巴瘤、白血病等；蛋白尿也偶见于淋巴瘤、白血病和癌肿患者。这些疾病均无克隆性骨髓痛细胞增生。

　　五、骨转移瘤：

　　骨转移瘤有骨痛和骨质破坏，但后者往往伴有成骨过程，骨缺损周围有骨密度增加，且常伴血清碱性磷酸酶升高，与骨髓瘤的凿孔样溶骨性改变不同。骨髓涂片检查如发现成堆的癌细胞或发现原发病灶，将有助于鉴别。多发性骨髓瘤的骨病变还须与老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症相鉴别。

　　治疗

　　一、化学治疗抗骨髓瘤化学治疗的疗效标准，以M蛋白减少 75% 以上或尿中本周蛋白排出量减少90%以上 （24 小时尿本周蛋白排出量小于 0.2g） ，即认为治疗显著有效。

　　初治病例可先选用 MP 方案。如果 MP 无效或缓解后又复发者，应作为难治性病例，可使用 VAD 或 M2 方案。MP方案对90%左右的患者有效，其中40%达上述疗效标准，中位存活期为 21~30 个月。VAD方案对45%~66%的难治病例有效，中位存活期为11~16个月。 M2 方案的有效率为 80%， 中位存活期为48个月，但各家报告很不一致。但对 MP方案无效者试用M2方案，部分能达缓解。

　　二、沙利度胺 （ 反应停 ）

　　有抑制新生血管生长的作用，近年用来治疗多发性骨髓瘤取得了一定疗效。用法为 50~600mg/d ，分 2~3 次口服，对部分骨髓瘤患者治疗有效。本药可致畸胎，妊娠妇女禁用本药。

　　三、骨质破坏的治疗二磷酸盐有抑制破骨细胞的作用，常用帕米麟酸锁每月 60~90mg 静脉点滴，可减少疼痛，部分患者出现骨质修复。放射性核素内照射有控制骨损害、减轻疼痛的疗效。

　　四、造血干细胞移植20 世纪 80 年代起试用异基因骨髓移植治疗，预处理一般多采用大剂量美法仑 （140~200mg/m 2 ） 和分次全身放射治疗，如有条件可采用大剂量 （20Gy） 放射性核素 153 Sm （ 153 钐 ） 内照射。现有经验表明应争取早期治疗，先用化疗诱导缓解，然后移植，效果较好。疗效与年龄、性别无关。为控制移植物抗宿主病的发生率，应严格选择供髓者或对移植物作去 T 细胞处理。如无合适的供者，则可作自身外周造血干细胞移植，如能进行纯化的自身 CD34 十 细胞移植，则可减少骨髓瘤细胞污染，提高疗效。

　　预后

　　骨髓瘤出现典型症状后的自然病程为6~12 个月，经有效化疗后可明显延长病程长达3年左右。影响本病预后的因素有：临床分期、免疫球蛋白分型、浆细胞分化程度、血清β2微球蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平和浆细胞标记指数。导致患者死亡的主要原因有感染、肾功能衰竭或多器官功能衰竭。5%的患者经有效治疗后可达到完全缓解，即不能查到 M 蛋白，骨髓恢复正常。缓解期一般不超过 18 个月，生存期约 30~36 个月。低肿瘤负荷且对 MP 方案治疗反应良好的患者也占 5% 左右，生存期可达 10~15 年。少数患者治疗无效，病情迅速恶化；或因反复使用烧化剂致骨髓衰竭，有时可发展成 MDS 或急性髓系白血病。