药理：

　　药效学

　　由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱。本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。

　　药动学

　　用量按体表面积小于30mg/平方米时，口服吸收良好，1～5小时血药浓度达最高峰；肌内注射后达峰时间为0.5～1小时。血浆蛋白结合率约为50％。本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为多谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经由肾（约40～90％）排泄，大多以原形药排出体外；≤10％通过胆汁排泄。Ｔ1/2α为1小时；Ｔ1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。小量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，有时可长达数月。在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显延迟；清除率个体差别极大，老年患者更甚。

　　适应症：

　　适用于各类型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤特别是非何杰金恶性淋巴瘤和蕈样肉芽肿、头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、支气管肺癌、多发性骨髓瘤和各种软组织肉瘤。鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经系统侵犯。本品对银屑病也有一定疗效。

　　用法用量：

　　1，口服成人一次10—15mg，每周1—2次；蕈样肉芽肿患者可每日口服2.5—5mg，连服数周甚或数月。小儿每日按体重0.1—0.2mg／kg，每日1次。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一般按体表面积15—20mg／平方米，每周1次，连用4周。

　　2，肌内或静脉注射成人一次15—50mg，每周1—2次。小儿按体表面积20—30mg／立方毫米，每周1次。甲氨蝶呤大剂量疗法：每次1—5g／平方米，溶于氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液中于4—6小时滴完。自用药前1日开始至用药后1—2日每天补液3000ml，并用碳酸氢钠碱化尿液，每日尿量不少于2000ml.开始用药后24小时起每3小时肌注亚叶酸钙9—12mg，连用3～6次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至5×10-8mol/L以下。

　　3.鞘内注射一次10—15mg，每3—7日一次，注射速度宜缓慢，注入溶液量不能超过抽出脑脊液量。

　　4.腔内注射一次30—40mg，每周一次，抽出胸腔积液量少于500ml时酌减。

　　5.联合化疗CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌；CMC（环己亚硝脲、甲氨蝶呤和环磷酰胺），主要用于支气管肺癌；COMP（环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松）以及CAMP（环磷酰胺、阿霉素、甲氨蝶呤和泼尼松或甲基苄肼），主要用于恶性淋巴瘤等。

　　[制剂与规格]甲氨蝶呤片2.5mg

　　注射用甲氨蝶呤（1）5mg（2）10mg（3）20mg

　　（1）。抗癌：白血病：每日一次口服约0.1mg/kg.儿童每日1.25-5mg，4岁以下2.5mg，4岁以上5mg，成人5-10mg.一疗程安全量50-150mg.中枢神经系统肿瘤可给鞘内注射，每次10-15mg，隔日1次，共2-3次。绒毛膜上皮癌：口服或肌注，成人10-30mg，每日1次，连续5日，视病情重复疗程。实体癌：肌注或静注，每次20-40mg，每周2次，6周一疗程。骨肉瘤等：每平方米体表3-10mg，溶于5%葡萄糖液500-1000升静滴4小时。滴完后2-6小时用CF解毒，6-12mg肌注或口服，6小时1次，共3日。并在前1日及滴注的头2天补充电解质，水分及碳酸氢钠，使尿量保持在3000ml以上，且为碱性。（2）。免疫抑制和抗炎：每周服10-15mg，3日内分次连服，或每日2-5mg，分2-3次服，7-14日一疗程。静注每次25-50mg，每周1次，显效后减量为每月25-50mg.

　　禁用慎用：

　　（1）妊娠妇女特别是妊娠初期3个月禁用本药，因本品可通过胎盘导致流产、早产和胎儿畸形。服药后2个月内妇女不能怀孕，有时胎儿出生数年后才出现迟发的毒副反应。此外本品可经母乳排泄，因此用药期间应禁止哺乳。

　　（2）在全身极度衰竭、恶液质或并发感染（包括细菌和病毒等）及心肺肝肾功能不全时禁用本品，周围血象如白细胞低于3500/立方毫米或血小板低于50000/立方毫米时不宜用。

　　（3）有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨蝶呤疗法；未准备好解救药亚叶酸钙盐、未充分进行液体补充和碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨蝶呤疗法。

　　肝肾功能不全及孕妇禁用。

　　给药说明：

　　（1）本品的致突变性、致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险。

　　（2）对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但确可导致闭经和精子减少或缺乏，尤以长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性。

　　（3）大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重副反应，须经住院并有可能随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时不宜超过6小时，太慢易增加肾毒性。  医学教育网搜集整理

　　不良反应：

　　（1）胃肠道反应：包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等。

　　（2）肝功能损害：包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚或肝硬变。

　　（3）大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症。

　　（4）长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。

　　（5）骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制，甚或贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血。

　　（6）脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹，后者有时为对本品的过敏反应。

　　（7）在白细胞低下时可并发感染。

　　（8）鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。

　　可引起胃肠道反应，腹泻，口腔炎，胃炎，严重可便血。白细胞减少，严重可有全血象下降。长期用药可引起肾损害，药物性肝炎。也有脱发，皮炎，色素沉着，头痛，口腔溃疡，血清肌酐及氨基转移酶升高。大剂量鞘内或头颈部动脉注射可引起抽搐。少数有月经延迟及生殖机能减退。

　　此药有肺毒性作用。

　　应用此药患者约5％发生神经性综合征。鞘内注入此药后几小时内可发生急性化学性蛛网膜炎及脑膜刺激症状。有发生扩散性坏死性脑白质病变者。

　　应用大剂量可引起肝细胞坏死伴暂时性肝酶升高，它也可引起肝脂肪变性，肝细胞退行性变、门脉纤维化及肝硬化。长期小剂量用此药治疗非肿瘤性疾病如牛皮癣、类风湿性关节炎等，可致肝毒性作用，叶酸盐缺乏可能是诱发因素。

　　大剂量甲氨蝶呤可致立即肾毒性作用的发生率增高，小剂量则肾毒性作用的发生率低。

　　此药可引起男性生殖腺功能失常。

　　相互作用：

　　（1）乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加对肝脏的毒性。

　　（2）由于用本品后可引起血液中尿酸水平增高，在痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌醇、秋水仙碱等药剂量。

　　（3）本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，因此与其他抗凝药同用时宜谨慎。

　　（4）与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。

　　（5）口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素则可减少其吸收。

　　（6）与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，因此应酌予减小用量。

　　（7）氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用。

　　（8）与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4—6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。同样本品如与左旋门冬酰胺酶同用也可导致减效，如用后者10日后或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。近有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。