概述

　　骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndrome，MDS） 目前认为是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。主要表现为外周血全血细胞减少，骨髓细胞增生，成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。部分患者在经历一定时期的MDS后转化成为急性白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，病程中始终不转化为急性白血病。多数起病隐袭，以男性中老年多见，约70％病例50岁以上。儿童少见，但近年青少年发病亦有增加。

　　病因1、原发性骨髓增生异常综合征是指找不到病因的骨髓增生异常综合征。

　　2、继发性骨髓增生异常综合征可能与细胞毒物（如烷化剂）、放射性核素、化学毒物（如苯）密切接触或长期生活、工作于有致病物环境中有关。

　　发病机制通过G6PD同工酶、限制性片段长度多态性分析等克隆分析技术研究发现，MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态造血和无效造血。部分MDS患者可发现有原癌基因突变 （ 如N-ras基因突变 ） 或染色体异常（如+8、 -7），这些基因的异常可能也参与了MDS的发生和发展。MDS终末细胞的功能，如中性粒细胞超氧阴离子水平、碱性磷酸酶也较正常低下。

　　病理改变1、骨髓增生情况64%-80%病例呈增生亢进，12.5%-15%患者骨髓增生低下。

　　2、病态造血骨髓红系增生，红系前体细胞增多，有成熟停滞。可见到多核、核碎裂、分叶现象和类巨幼样变；原始巨核细胞增多，出现小巨核细胞；粒系可有原始及早幼粒细胞增多，畸形的中性粒细胞（Pelger-Huet畸形和细胞质内颗粒异常）。骨髓活检可出现幼稚前体细胞异位（ALIP）。

　　3、其他少数病例可有浆细胞、肥大细胞、巨噬细胞、网状纤维增多及出现淋巴滤泡等。增生减低者常有骨髓基质水肿。

　　临床表现

　　一、症状骨髓增生异常综合征的初发症状缺乏特异性，部分患者可无明显自觉症状。大多数患者有头昏、乏力、上腹不适和骨关节痛。多数以贫血起病，可做为就诊的首发症状，持续数月至数年。约20％~60％病例病程中伴出血倾向，程度轻重不一，表现有皮肤瘀点．牙龈出血、鼻衄。重者可有消化道或脑出血。出血与血小板减低有关，一些患者的血小板功能亦有缺陷。约半数患者在病程中有发热，发热与感染相关，热型不定，呼吸道感染最多，其余有败血症、肛周、会阴部感染。在未转化为急性白血病的病例中，感染和／或出血是主要死亡原因。肝、脾可有中或轻度肿大，1／3病例有淋巴结肿大，为无痛性。个别患者有胸骨压痛。

　　二、临床分型法美英 （FAB） 协作组主要根据如 MDS 患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量，将 MDS 分为 5 型：即难治性贫血 （refractory anemia， RA） 、环形铁粒幼细胞性难治性贫血 （RA with ringed sideroblasts，RAS） 、难治性贫血伴原始细胞增多 （RA with excess blasts ， RAEB） 、难治性贫血伴原始细胞增多转变型 （RAEB in transformation ， RAEB-t） 、慢性粒 - 单核细胞性白血病 （chronic rnyeiomonocytic leukemia， CMML）。

　　　　实验室及其他检查

　　一、血象和骨髓象50%~70%的患者为全血细胞减少。一系减少很少见，多为红细胞自少。骨髓增生程度多在活跃以上，1/3~1/2达明显活跃以上，少部分呈增生减低。

　　二、细胞遗传学研究MDS是一种多能造血干细胞水平上突变的获得性克隆性疾病。过去，采用标准的染色体技术，31～49％原发性MDS患者中发现有某种染色体缺陷。近年，随着染色体技术的改进，异常克隆的检出率显著提高。特异性染色体改变有－7/del 7q，+8，-5/del 5q，和累及第5、7和20号染色体的复合染色体异常。非特异性染色体改变，如环形染色体、双着丝点染色体及染色体断裂等。染色体的检查对预测预后具有一定价值，骨髓中有细胞遗传学异常克隆的患者，其转化为急性白血病的可能性大得多，特别是－7／del 7q和复合缺陷者，约72％转化为急性白血病，中数生存期短，预后差。

　　三、体外骨髓培养的研究MDS患者体外细胞培养中已发现的异常结果有：混合集落（CFU－GEMM）多不生长；原始细胞祖细胞（BCP）部分病例生长，部分不生长；粒细胞－单核细胞集落（CFU－GM）生成率减少；CFU－GM之丛落／集落比例增加；液体与软琼脂培养中成熟障碍；幼稚红系祖细胞的爆式集落形成单位（BFU－E）和成熟红系祖细胞的集落形成单位（CFU－E）生成率降低或不生长。上述变化随着疾病进展，常可在体外骨髓培养中看到，如CFU－GM生成率进行性减少及丛落／集落比例逐渐增加的趋势。体外培养的异常程度与向白血病转化的可能性关系密切。

　　四、其他约20％血清或尿溶菌酶升高。血清铁蛋白有不同程度增加。约80％患者抗碱血红蛋白（HbF）轻、中度增加。获得性HbH病可能是MDS的重要表现之一，HbH阳性者亦有较强的急性白血病转化倾向。

　　诊断诊断标准如下：

　　1、临床 以贫血为主要症状，兼有发热或出血；

　　2、血象 全血细胞或一两系血细胞减少，可有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态血细胞。

　　3、骨髓 至少两系测绘能够病态造血。

　　4、除外其他引起病态造血的疾病。如红白血病、M2b型急性非淋巴细胞白血病、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、ITP、巨幼红细胞性贫血、溶血性贫血等。

　　鉴别诊断一、慢性再生障碍性贫血 （CAA）

　　常须与 RA 鉴别。RA 的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，有特征性克隆性染色体核型改变，而 CAA 无上述异常。

　　二、阵发性睡眠性血红蛋白尿 （PNH）

　　也可出现全血细胞减少和病态造血，但 PNH 检测可发现 CD55+ 、 CD59+ 细胞减少、 Ham 试验阳性及血管内溶血的改变。

　　三、巨幼细胞贫血LBS 患者的细胞病态造血可见巨幼变，易与巨幼细胞贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B12缺乏所致，补充后可纠正贫血；而 MDS 的叶酸、维生素 B12不低，予叶酸、维生素B12治疗无效。

　　四、慢性粒细胞白血病 （CML）

　　CML的Ph染色体、BCR-ABL融合基因检测为阳性，而 CMML 则无。

　　治疗

　　一、支持治疗当患者有明显贫血或伴心、肺疾患时，可输红细胞。RA和RA－S常因反复输血造成铁负荷增加。在有出血和感染时，可输入血小板和应用抗生素。预防性输注粒细胞和血小板对MDS患者无明确疗效。

　　二、维生素治疗部分RA－S对维生素B6治疗有效，200～500mg/日静滴，可使网织红细胞升高，输血量减少。

　　三、肾上腺皮质激素约10～15％MDS患者，应用肾上腺皮质激素治疗后，外周血细胞计数明显上升，但皮质激素治疗带来的易感染，血糖升高等副作用不容忽视。

　　四、分化诱导剂MDS患者恶性克隆中的某些细胞仍保留分化潜能，一些药物能诱导瘤细胞分化。目前常用的有1，25双羟维生素D3，2μg/d口服，用药至少12周。或用维生素D330～60万单位肌注，每日一次，8～28周。在用药中部分患者血象改善。该类药物可引起威胁生命的严重高血钙，故应严密监测血钙变化。13－顺式维甲酸在体外培养中有诱导分化作用，但临床应用不理想，国内多采用全反式维甲酸20mg每日三次口服。小剂量阿糖胞苷对髓性白血病有分化诱导作用，目前已用于MDS，特别是RAEB和RAEB－T，缓解率约30％，10～20mg/m2/d皮下注射，7～21天。但小剂量阿糖胞苷对骨髓的抑制作用仍不能忽视，约15％患者死亡与药物相关。

　　五、雄激素炔睾醇（danazol）是目前最常用的男性激素，600～800mgd，持续2～4月，但无确切疗效。有报道认为男性激素有加速向急性白血病转化的可能。

　　六、联合化疗就多数MDS而言，常规的抗白血病治疗无益。MDS对化疗耐受性低，治疗疗效差，即使获得缓解，缓解期也短。若病人年龄小于50岁，处于RAEB－T临床状态好，可酌情用常规化疗。

　　七、骨髓移植当年龄小于50岁，并处于RAEB或RAEB－T，有HLA同型供者，医疗条件允许，可考虑进行同种异体骨髓移植。

　　预后

　　RA和RAS患者多以贫血为主，临床进展缓慢，中位生存期为 3~6 年，白血病转化率约为 5%~15%.RAEB和RAEB-t多以全血细胞减少为主，贫血、出血及感染易见，可伴有脾大，病情进展快，中位生存期分别为12个月、5个月，白血病转化率分别高达40%、60%. CMML以贫血为主，可有感染或（和）出血，脾大常见，中位生存期约为20个月，30%转变为AML.