作者简介：
中国医学科学院/协和医科大学研究生院毕业，研究员，教授，博士生导师，获政府特殊津贴，中国医师协会儿童健康专业委员会主任委员，亚洲儿科营养联盟主席，国际儿童食品法典委员会核心组专家(CAC Codex)。国家玩具召回小组专家委员会专家，全国特殊膳食标准化技术委员会委员，国家”十一五”期间全国家庭教育专家团成员。中国人民解放军优生优育中心名誉主任，北京军区总医院技术顾问，中国人民解放军北京军区总医院附属八一儿童医院名誉院长。
1987年获国家科技进步二等奖，1996年获吴阶平医学研究奖，1998年获北京市科技进步叁等奖两次，1998年获刘士豪儿科研究一等奖，1998、1999、2001年获中华儿科杂志优秀论文奖，1999年获北京市科学技术进步奖叁等奖，2000年诸福棠儿科医学奖两次，2000年中华医学会优秀论文奖二等奖一次、叁等奖二次，1983－2000卫生局科技进步奖（1，2，3等）12次，2002年获杨崇瑞妇幼卫生奖，2005年获“中华医学杂志”1915-2005年(90年)发表论文最多，被引次数最高的“金笔奖”。2007年获中华儿科杂志1978-2006年发表论文最多，被引次数最高第一名作者奖。
发表论文300篇 著书12本 1998年应美国克林顿总统邀请参加在桂林召开的五人环保圆桌会议。
主要内容：
微生态学(有益菌群)研究呈快速发展趋势。活菌食品(酸奶)成主导产品【注：纳豆要比酸奶功效强大的多，宣教任重道远！】，同时，把生态学接纳为基础医学的一个学科。
益生菌(Probiotics): 又叫益生剂，或生物治疗剂(Biotherapeneic agent BTA).国外把功能性食品也包括在内,约有200-300种.其定义是“微生物的食物添加剂，它能促进肠道菌群的平衡” (Fuller,1989)，还有一个定义是：“微生物细胞的制备或准备，是微生物细胞的成分，它有利于宿主的健康” (Salmnen et al ,1999)。其基本功能是恢复肠道微生态平衡,恢复肠道菌膜屏障,提高肠道定植抗力.
益生元(Prebiotics):其定义是：“一种不被吸收的食物成分，它刺激结肠中一种或有限的几种细菌的生长或活动能力，从而产生有益于宿主健康的作用” ( Gibson and Roberfroid,1995)。其功能是促进肠道有益菌优势生长,提高定植抗力,抑制外源性潜在致病菌(PPMOs)生长及有害代谢产物的产生.
维护保持定植抗力的其他措施还有,一.选择性肠道去污染(SDD).推荐易感者短期使用. 二.抗生素灭活分子(AIMs)减少抗生素对肠道微生态的干扰作用,维持正常定植抗力,抑制条件致病菌过度生长和定位,降低肠道正常菌群耐药菌的产生,降低内源性感染的发生.
维护肠道屏障功能:目的修复保护肠上皮细胞功能.有效措施包括,尽早恢复经肠道营养.在经肠道营养配方中加入燕麦,精氨酸等免疫营养剂.对不能经肠道营养者,应补充足量谷氨酰胺,同时给予生长激素,以促进肠上皮细胞生长,维持血液动力学稳定,改善组织灌流,减少缺血/再灌注损伤的重要措施.
抗微生物肽(Antimicrobial prptides, AMPs)在哺乳类,鸟类,两栖类,昆虫,植物中发现大量微生物肽,种类大100多种.人体由上皮细胞等合成的抗微生物肽广泛分布与粘膜表面,形成一道防止微生物定植功能的生化屏障补充外源性SigA是修复肠道免疫功能屏障的有效方法.
以双歧杆菌为中心的生理性细菌研究：
双歧杆菌是人体肠道正常菌群中占位密度最大,数量最大几乎不致病的生理性细菌.它与人类的免疫功能,代谢定植抗力,抗肿瘤,抗衰老抗炎等生理功能密切相关.
双歧杆菌的黏附机理.双歧杆菌胞壁脂磷璧酸(Lipoteiehoic acid LTA),完整胞璧肽聚糖(whole potidoglycan WPG)和细胞壁间蛋白(cell well protein CWP)这些双歧杆菌细胞壁上的主要成分都参与了双歧杆菌的黏附作用.双歧杆菌对粘膜受体的黏附作用还存在一个物质---;连素.以前认为它是耐热的小分子蛋白.现在认为它可能是SCFA或RNA类物质,粘膜上受体可能是大分子甘露糖类蛋白质这种黏附是一种可逆性特异性结合。
黏附是定植的第一步,还与细胞间信息传递有关.双歧杆菌作为生理性细菌与大肠杆菌(EPEC)作为致病性细菌与肠粘膜上皮细胞受体黏附后的区别在于: 致病性大肠杆菌黏附后①引起被黏附肠上皮粘膜细胞刷状绒毛局部脱落,变形和坏死;②引起肠粘膜上皮细胞内骨架积聚,使高尔基体,线粒体等同压缩,变形,细胞质外泄而丧失功能;③粘膜上皮细胞内钙贮存池释放大量钙离子使细胞内钙离子浓度急剧上升,造成细胞内代谢紊乱,引起细胞变性,退化和死亡.双歧杆菌黏附后不引起细胞刷状缘或胞内骨架变化仅仅引起细胞钙离子通道开放,食细胞内钙离子缓慢,温和升高,不改变细胞代谢,不造成细胞损害，传递温和的共生信息。黏附是能否定植的第一步,也是信息传递过程(基因流)。双歧杆菌黏附传递温和共生信息,大肠杆菌黏附启动钙离子释放造成胞内钙离子浓度上升,引起细胞功能受损。
微生态制剂及其作用机理：
微生态制剂又叫益生剂(Probiotics),也叫生物治疗剂(Biotherapeneic agent BTA).国外把功能性食品也包括在内,约有200-300种.外国是第一个将微生态制剂归为生物制品的国家,并将其规范化进入我国药典.获国家药检局批准的微生态制剂已有14个.年产值达4-5亿元.其发展的瓶颈是作用机理不清.开发面临的问题①生产菌种的选取:菌种来源,定植力,增植力,提供屏障功能及正常组合和生态效应等;②标准检测方法,药代动力学及药效学检测.药效学包括:对机体定植抗力维持及检测方法的标准和规范化,相应动物模型的建立和检测。
微生态制剂分类:分为三类:①原籍菌性生物制剂(BTA);②共生菌性生物制剂BTA;③真菌性生物制剂(BTA).
介绍近年来机制研究的认识.一,药代动力学研究,主要是定植性,即活菌制剂黏附问题. 以原籍菌为例,双歧杆菌和嗜酸乳杆菌.一般定植时间不少于5-7天.如果定植时间不能持久,但增殖迅速也同样能达到微生态制剂防治效果.如:嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌,只能定植48小时,但能快速增殖.生理性真菌制剂 拉德酵母菌制在肠道很快定植,又不能迅速增殖,但只要不断服用该制剂,也可以达到治疗效果.因此,目前认为:黏附是定植的重要环节,快速增殖和不断服用也是可以起到微生态制剂调整肠道菌群的作用.二.微生态制剂对抗致病菌或条件致病菌作用机理. 问题核心是能否提高机体定植抗力(Colonization resistance )
目前没有成功实验。国外的体外实验证明双歧杆菌,乳杆菌等生理性细菌可以拮抗致病菌或条件致病菌生长,繁殖。表明BTA治疗在于正常菌群建立之前阻止致病菌的繁殖,争取时间重建定植抗力。
关于生理性细菌对抗致病菌的认识,目前有两个:
一.生理性细菌本身可以产生细菌类抗菌物质;
二.生理性细菌的强黏附作用造成空间阻挡效应. 实验来自悉生生物或无菌动物模型.生理性细菌产生的细菌类物质包括四种:①小分子耐热多肽;②大分子耐热蛋白质;③被体内酶修饰的多肽分子;④对热不稳定的蛋白质类物质。
一般来说,这些细菌素属于窄谱抗菌物质,仅对同类细菌有抗菌作用.也有些细菌素属于广谱抗菌物质对格兰氏阳性和阴性菌都有抗菌作用。
这种拮抗作用不仅来自生理性细菌产生的细菌素类物质,作为益生剂的生理性细菌还可刺激机体(宿主)产生抗菌物质-----肠源性防御素.肠源性防御素由宿主肠上皮细胞合成,由29-45个氨基酸残基组成的阳离子多肽。可由肠潘氏细胞产生具有广谱高效的抗微生物活性.益生剂对致病性细菌生物拮抗作用的另一个机制是竞争性抑制。
除了营养争夺外还有空间位置或受体位点的争夺。营养争夺:种群个体间存在营养争夺,目前还没有实验证明哪类代谢途径简易而又较强的竞争性能排斥其他代谢途径的目的.受体位点争夺:基本上是先入为主。
空间位阻的生物拮抗机制:所谓空间位阻指益生菌黏附定植后,在黏附位点的周围空间上可以阻止致病菌或条件致病菌在其周围位点上再黏附。此种作用有三个特点:⑴先入为主(不论死菌还是活菌);②黏附点周围空间阻挡(空间位置竞争);③有一定的剂量依赖关系。
微生态学进展和发展趋势
丁宗一
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