加拿大学者Bostjan Seruga和Ian F. Tannock质疑DFS作为观察重点是否合适,并质疑为什么DFS的改善没有转变成OS的延长,他们发现,首先,两个研究中DFS的定义不同。DFS的一般定义是从获得CR到出现局部复发(local),区域复发(regional)或远处转移(distant)的时间。BIG1-98研究的DFS事件包括局部复发(local),区域复发(regional)或远处转移(distant),对侧乳腺癌,任何原因死亡和第二原发肿瘤(非乳腺的浸润性癌),而ATAC研究中DFS事件包括局部复发(local),区域复发(regional)或远处转移(distant),对侧乳腺癌,任何原因死亡和同侧以及对侧的DICS,这对OS有潜在微小影响。(注:美国一些专家为了规范乳腺癌辅助治疗研究的临床试验设计,提出了DFS的标准定义,见参考文献[2])其次,接受Up-front AI治疗患者的疾病复发延迟的时间,被接受TAM治疗的患者在疾病复发后较长的生存期所平衡,显示不出优势;第三,由于癌症导致死亡下降,有可能被其它原因导致死亡增加所平衡,在ATAC研究中已经看到,随访8年后阿那曲唑组患者在疾病复发后死亡率下降,被没有复发患者的其它原因死亡增加所平衡。ATAC 研究中随访33个月,68个月和100个月时阿那曲唑组非肿瘤相关死亡患者数超过TAM组,引出了阿那曲唑长期毒性的关注。DFS是结直肠癌癌辅助化疗临床研究的重要指标,但不是乳腺癌的最好指标。
如果AI没有在OS方面的优势,那么即使AI与TAM的OS相同,AI是否有较好的QOL?发表于Lancet的文章比较了两个方案的QOL,但是摘要和原文数据不相符:例如原文中共有340例接受阿那曲唑的患者和237例接受TAM的患者出现骨折,但是摘要却显示,总的治疗相关严重不良反应却是阿那曲唑组146例,TAM组277例。难道骨折不算严重不良反应?另外,文章仅提到的关节痛是少数患者退出研究的原因,分别仅有13例和6例,但是实践中,出现关节痛和骨头痛的比例却高达45%-60%,导致20%的患者停止治疗。我认真比对了摘要和原文数据,确实如此。看来老外发表的文章,lancet,也不是全部可信。因此,作者明确表示:“If you do not look, you do not find.” 这种情况也给我们提醒:看文章要看全文。另外,AI类药物的效益经济学,更加低于TAM.综合以上意见,作者认为AI一线治疗的指证,仅仅是用于那些对TAM有禁忌症的患者。