急性胰腺炎最早损害之一包括导管、腺泡细胞骨架和紧密联结结构的破坏。在超大剂量蛙皮素刺激后不久就可观察到来源于胰腺腺泡细胞膜的肌动蛋白的释放。这个分解提供一个有趣的概念来解释消化酶的细胞内转运的紊乱和细胞周围通透性的增加(如侧膜分泌和活化的胰酶的向间质和血管周围的释放)。微管和微丝的分解和降解可以导致蛋白分类错误和空泡形成。锚定肌动蛋白的一个重要的蛋白质复合物是连接相邻细胞的粘连连接。极性细胞相互间的接触是由上皮细胞钙粘连蛋白介导的。与上皮细胞钙粘蛋白结合的跨膜位点为钙依赖性。上皮细胞钙粘蛋白与来自于链蛋白家族的蛋白结合形成复合物(17)。上皮细胞钙粘连蛋白的细胞内位点通过á-catenins with the p120 catenin(结合上皮钙粘蛋白的cytoplasmatic juxtamembrane区域)的相互作用对细胞骨架起到一个固定所用。胰腺的上皮细胞钙粘蛋白与-catenin局限于腺泡细胞。超大剂量蛙皮素刺激导致两种蛋白在连接周围去连接dissociation, 内在化和降解。Leser(19)等研究锚定细胞骨架是如何被破坏的分子机制。已经在不同的细胞成分中观察到链蛋白的酪氨酸磷酸化。- or ácatenins的磷酸化可稳定细胞骨架,p120链蛋白的酪氨酸磷酸化可使其与catenin/cadherin结合形成复合物对肌丝蛋白不稳定。超大剂量蛙皮素浓度导致p120粘连结合蛋白在终端肌动蛋白未损坏之前磷酸化。P120的磷酸化在粘连结合的裂解中似乎是一个重要的步骤。在超大剂量蛙皮素刺激后2分钟以内发生酪氨酸磷酸化,并且可能是激动蛋白自细胞质膜释放的反应,在超大剂量分泌刺激物刺激后数分钟内即可观察到。
NF-kB是保护因子还是破环因子?
在实验性胰腺炎中转录因子NF-kB被迅速激活。NF-kB是细胞因子过剩的转录中介并且与细胞凋亡有关(20)。早在超大剂量蛙皮素刺激后10分钟以内即可测到胰腺腺泡细胞中激活的NF-kB(10)。导致NF-kB活化的确切机制尚不清楚。应用特异阻止剂的单细胞实验证实蛋白激酶C和钙离子是NF-kB活化的重要的因素(21)。有一些线索显示Raf-激酶反应和/或应激激酶与活化NF-kB有关。然而,并未建立直接的分子联系(22)。NF-kB的活化导致I-kB的磷酸化和降解。这个过程伴随signalosom composed of IKK?, IKK , and NEMO.由于I-kB的降解能在实验性胰腺炎的腺泡中观察到,所以很可能存在IKK的活化。在实验性胰腺炎中NF-kB活化的结果尚不清楚。有一个假说假定胰腺腺泡NF-kB的活化是细胞因子合成的必要条件,象TNF或黏附分子(23)。粘附分子的表达和旁分泌细胞因子依次吸引免疫活性细胞到达胰腺。这个瀑布效应最终导致强烈的炎症反应以及全身的炎症反应。相反,一些观察反对NF-kB在急性胰腺炎中的保护作用。用N-乙酰-L-半胱氨酸和其他NF-kB或IKK的阻止剂可导致促分泌素诱导的胰腺炎减轻(10)。PAP表达可预防TNF诱导的AR42J细胞的凋亡。在这个系统中,抗凋亡作用依赖与NF-kB和MAP激酶的活性(24)。在实验性胰腺炎不同的细胞中,NF-kB活化有可能具有不同的作用。在蛙皮素胰腺炎在体活化NF-kB的生化分析显示双向反应:NF-kB在对CCK过度刺激反应的很早期就已经被激活。在大约8-12小时的高峰后活性逐渐减低。在体的基因测定发现第二个高峰是由炎症细胞移动到炎症部位造成。NF-kB在这些细胞的活化可能是腺泡细胞和免疫细胞产生的细胞因子的旁分泌和juxtacrine作用的结果。这些细胞因子。这个假设受到胰腺腺泡细胞在受到超量刺激时产生TNF,一个有力地NF-kB中介,的支持(25)。在急性胰腺炎中不同类型细胞NF-kB活化的动力学不同可能会解释不同的发现,并且,更有甚者,提供治疗干预的可能性。