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林道大会

位于德国南部的林道（Lindau）是一个常住人口只有4000多人的小镇，2011年6月26日至7月1日这一个星期的时间里，该镇暂时成为全世界平均智商最高的城市，23名诺贝尔奖获得者和566名来自世界各地的年轻科学家齐聚林道，回顾生命科学的发展史，展望健康研究领域的未来。

林道诺贝尔奖获得者大会始于1950年，今年是第61届。该会的创始人是两位林道医生，他俩为了让刚刚从“二战”中恢复生机的德国生命科学研究界尽快和国际接轨，劝说当时正住在林道附近的一位瑞典伯爵伦纳特·伯纳多特（LennartBernadotte）入伙，发起了这个林道大会。伯纳多特伯爵的曾祖父就是第一届诺贝尔奖的颁奖人——瑞典前国王奥斯卡二世，他利用这层关系，与诺贝尔奖委员会达成了合作意向，从此每年都会有20～30名获奖者接受邀请来到林道，与德国的年轻科学家们进行交流。此后交流的范围不断扩大，比如今年来参加大会的年轻科学家一共来自77个国家，其中包括33名来自中国大陆的青年学者和研究生。

林道镇为大会提供了场地。这个镇的主体部分是一个坐落在康斯坦茨湖（Constance）中间的小岛，该湖位于德国、奥地利和瑞士三国的交界处，长度虽然只有63公里，但平均水深达250米左右，储水量极大，是周边数百家企业以及400万居民的水源。除此之外，林道还是德国著名的度假胜地，游客们最喜欢泛舟湖上，一边喝啤酒一边欣赏湖光山色。这片地方之所以有今天这般美景，最应该感谢的人就是科学家。原来，半个世纪前康斯坦茨湖曾经饱受水污染的困扰，康斯坦茨大学应邀成立了一个专家小组，对湖的结构以及水污染的成分进行了细致的分析，并在此基础上提出了一整套解决方案，终于把湖水变清了。

科学家治好了湖的病，却还没治好人的病。自从上世纪50年代发现了脱氧核糖核酸（DNA）的双螺旋结构之后，科学家们便乐观地预言生命的秘密不久之后将被彻底揭开，困扰人类多年的传染病、心血管病、神经性疾病和癌症等等都将成为历史，人类将进入一个生物工程的时代。但是，半个世纪过去了，艾滋病、心血管疾病和癌症仍然是人类的三大杀手，阿尔兹海默氏症和帕金森氏症等神经系统疾病也依然无解，这是为什么呢？

“生活中的大多数事情都要比我们预想的更加复杂，这已经被历史多次地证明过了。”瑞士生物学家沃纳·阿尔伯（WernerArber）博士在接受本刊记者专访时说，“回想起当初发现遗传密码的时候，我们认为人类已经了解了生命的所有秘密，现在看来我们完全错了，研究才刚刚开始呢。”

  ——瑞士生物学家沃纳·阿尔伯

阿尔伯出生于1929年，因为发现了限制性内切酶而获得了1978年度的诺贝尔医学和生理学奖。这个酶是科学家研究DNA的最重要的工具，正是因为有了它，遗传工程才终于变成了现实。获奖后阿尔伯博士把目光转向了微生物的进化领域，现已基本退休。和他分享诺贝尔奖的美国生物学家汉密尔顿·史密斯（HamiltonSmith）博士至今依然活跃在科研的第一线，目前他在美国科学狂人克雷格·文特尔（CraigVenter）手下做事，负责研制人造生命。今年初，他领导的小组合成出了第一个“人造生命”，曾经引起国内外媒体争相报道。他在本次林道大会上做了一次演讲，向大家描述了合成过程。据他透露，研究人员在这个合成生命（其实就是一个最简单的细胞生物——支原体）的基因组里加上了一个“水印”，即把美国著名物理学家理查德·费曼（RichardFeynman）的一句名言——“我无法理解我造不出来的东西”以一种特殊的编码方式加入了基因组。

“我想借用费曼教授的这句名言说明一个道理，那就是要想解开生命的秘密，就必须先把它造出来，并在制造的过程中慢慢学习。”

确实，如果我们仔细审视一下这个所谓的“人造生命”，就能明白生物学研究的瓶颈究竟在哪里。在史密斯博士看来，如果把细胞比喻成一台计算机的话，那么基因就是这台计算机的软件，其余的部分（蛋白质等）就是硬件。史密斯博士用人工合成的方法合成出一套支原体基因组，这就相当于拷贝了一份软件，但他却没有办法人工制造出一套新的硬件，只能借用另一个自然界早已存在的硬件系统（另一个去掉基因组的支原体）来完成人造生命实验。

尤其值得注意的是，史密斯博士在拷贝软件的过程中没有对其加以太多的修改，而是基本上沿用了大自然原来的设计。也就是说，他对于这套软件的功能并不十分熟悉。这就是说，如果套用计算机术语的话，这个“人造生命”实验恰好说明人类对“细胞计算机”的软件和硬件都不甚了解，只是刚刚学会了如何阅读并拷贝软件而已。这就是为什么在人类基因组全序列公布11年之后的今天，科学家们依然没有搞清人体生理过程的很多基本细节，尤其是蛋白质与疾病的关系的原因。

“其实我们连基因本身也还没研究完呢。”阿尔伯博士对本刊记者解释说，“光是研究人类基因组还不够，还要了解生活在人体内的各种微生物的基因组，它们和我们之间是互相帮助、互相合作的共生关系，值得好好研究。”

寄生在人身体内的微生物虽然个头小，但种类繁多，基因组的复杂程度比人本身要高得多，研究难度不亚于人类基因组。当年人类基因组计划花了10多年的时间，耗资27亿美元才宣告完成，可见该项研究的难度极大。好在随着技术的进步，基因测序的成本有了大幅度下降。2005年出现了第二代DNA测序仪，使用这套设备测量一个人的全部基因组只需5个月的时间，成本也下降到了150万美元左右。而2008年底第三代测序仪也研制成功了，预计到2012年结束的时候，人类全基因组测序成本将会下降到每人1000欧元以下，这将从根本上改变基因研究的格局。

“费用问题一直是我们这项研究的一个非常大的障碍。”史密斯博士在介绍“人造生命”研究时这样说道，“2000年时，人工合成一个DNA碱基（相当于基因序列中的字母）需要12美元，太贵了。到2005年时终于降到1.6美元，我们这才开始做实验。现在的费用则降到了几十美分，这就为后续研究提供了很大的便利。”

不过，一项新技术如果仅仅是太贵的话，还不算太糟糕，真正的麻烦在于，科学家们的很多设想因为缺乏相应的技术手段而无法实现，这一点从诺贝尔奖获得者奥利弗·史密西斯（OliverSmithies）博士的个人经历就可以清楚地看出来。他在大会开幕式上为大家讲述了他的个人故事，被公认为本次大会最精彩的演讲。

——奥利弗·史密西斯

史密西斯博士1925年出生于英国，小时候对无线电和望远镜十分着迷，并从此爱上了科学。虽然他是个色盲，但大学时他还是选择了生理学专业，后来又去化学系读书，拿到了生理学和化学双学士学位。毕业后他决定投身生物化学，当时这个学科刚刚起步，急需一种分辨大分子量有机分子的技术，此前科学家们只能依靠离心机，效率很低。1954年的一天，史密西斯和妈妈一起在厨房里做饭，他回忆说：“我看着妈妈在做果冻，突然灵光一现，就发明了凝胶电泳。”史密西斯的回忆引来了台下阵阵笑声和掌声，大家都知道这项技术对于DNA和蛋白质的研究是多么的重要，甚至可以说如果没有凝胶电泳这项技术的话，生命科学的大爆发就不会发生。而如此关键的一项发明，其灵感居然来自厨房，这在21世纪的今天是很难想象的。

史密西斯博士在演讲中回顾了上世纪好几项生物工程领域的重大发明，从今天的角度来看全都非常简陋，但在当时却都是革命性的创新。事实上，生命科学在上世纪后半期的飞速发展，全都得益于一批新实验技术的发明。但是，经过50年的实践，这些相对简单的实验技术的潜力已经快要耗尽了。随着21世纪的到来，人类真正进入了计算机时代，生命科学领域的下一个大爆发，也许将首先出现在计算机屏幕上。

生命科学研究的新思路

作为计算机领域的代表人物，微软创始人比尔·盖茨也被邀请参加了本次林道大会，因为他创立的梅琳达－盖茨基金会为提高穷人的健康水平做出了很大的贡献。“我年轻时很奇怪为什么大家看不出计算机的巨大潜力，不愿相信电脑将会对人类的生活方式带来革命性的影响。”盖茨在演讲中说，“等我后来成功后走遍世界各地，终于意识到这个世界上还有特别多的穷人，他们距离发达国家的生活水平相差太远了。我认为造成这一现象的主要原因就是健康问题，很少有制药公司愿意为穷人研制新药，这就需要慈善基金会来填补空白。”

不过，盖茨对提高人类健康水平所做的最大贡献很可能来自他所从事的电脑业，这一点从三位诺贝尔奖获得者的演讲中就可以看出来。

第一位是来自以色列的女化学家阿达·尤纳斯（AdaYonath）博士，她因为在核糖体研究领域做出了杰出贡献而获得了2009年度诺贝尔化学奖，是迄今为止获得该奖项的第4位女性。核糖体是一种由核糖核酸（RNA）和蛋白质组成的结构复杂的细胞器，它的功能是将DNA序列转变成相应的蛋白质，或者通俗地说，是将基因中携带的信息翻译出来。如果把细胞比做计算机的话，核糖体就是最重要的硬件之一。

——以色列化学家阿达·尤纳斯

对于普通老百姓来说，大家只需知道一点就够了：核糖体是很多抗生素的目标靶点。众所周知，抗生素是对抗细菌感染的最佳武器，但因为细菌可以进化出抗性，人类现有的抗生素正面临着逐渐失去效力的问题。科学家们正在试图研制出一批新的抗生素用来对付这些狡猾的细菌，而要想做到这一点，就必须了解抗生素和核糖体之间的相互作用是如何发生的。问题是，核糖体体积庞大，抗生素却是小不点儿，其体积通常只有核糖体的三千分之一，这么小的分子是如何把核糖体这个庞然大物击败的呢？

“抗生素的窍门就在于它的三维结构非常特殊，正好可以钻进核糖体的活性位点，将其阻塞。”尤纳斯博士在报告中解释道，“有些细菌进化出了新的核糖体，其活性位点的三维结构改变了，抗生素钻不进去，于是这些细菌便获得了抗性。”

尤纳斯博士在演讲中使用了大量3D动画进行演示，效果非常好。这项技术非常新，事实上，如果没有计算机辅助3D技术的帮助，蛋白质三维结构的研究就很难进行下去。

第二位是来自美国的女科学家伊丽莎白·布莱克本（ElizabethBlackburn）博士，她因为发现了端粒酶而获得了2009年度诺贝尔医学和生理学奖。这是近10年来该奖最受瞩目的一次颁奖，因为布莱克本博士和另外两位科学家一起证明了染色体端粒的长度与细胞的寿命有直接的关系，而端粒酶能够延长端粒的长度，很可能就是人类寻找了多年的“长寿药”。

“我们还发现，端粒的长度与很多疾病都有关联，端粒的缩短会诱发癌症、心血管系统疾病、骨关节炎和骨质疏松症等很多与衰老有关的疾病。”布莱克本博士在报告中说，“更有意思的是，初步的统计数据显示，一个人年轻时受到的心灵创伤，易怒的性格，以及过高的工作和生活压力等等，都会导致端粒长度缩短。而适当的体育锻炼，也许会增加端粒酶的活性，延长端粒的长度。”

布莱克本博士强调说，上述结论尚处于假说阶段，需要进一步研究，而类似这样的研究需要很长的时间，以及大量的统计数据，为此她和同事们正在搭建一个信息平台，准备在世界范围内收集端粒长度数据，以及至少20年以上的相应的健康信息。如此大规模的系统研究，如果没有超强的数据处理能力，是不可能完成的。

——德国的病毒学家哈罗德·豪森

 

      第三位是来自德国的病毒学家哈罗德·豪森（HaraldHausen）博士，他因为发现了人乳头瘤病毒（HPV）和宫颈癌之间的密切关系而获得了2006年度的诺贝尔医学和生理学奖。这个发现非常重要，它第一次证明微生物感染可以直接导致癌症，为癌症研究开创了新的思路。“目前已知有21%的人类癌症与某种感染有关，比如乙型和丙型肝炎可导致肝癌，HPV病毒也可能导致阴道癌，以及阴茎癌等。”豪森博士在报告中说，“如果有相应的疫苗，就可以防患于未然。”

豪森博士正在动员各国政府制定相应政策，在全世界实行全民普遍接种HPV疫苗，彻底消灭宫颈癌。

与此同时，他还把注意力放到了结肠直肠癌上。他发现牛肉消费量和结肠直肠癌的发病率关联度很高，凡是牛排消耗量大的国家，比如阿根廷、澳大利亚、乌拉圭和新西兰等国家，结肠直肠癌的患病率都非常高。而日本和韩国这两个国家富裕起来后，牛排消费量直线上升，结肠直肠癌的发病率也跟着上去了。相比之下，那些常吃鸡肉、猪肉或者鱼肉的民族就没有这个问题，虽然这几种肉类在烹调过程中同样会产生小分子致癌物质。

“西方人喜欢吃嫩牛排，这种牛排的中间部位几乎是红色的，烤肉时的最高温度一般不超过50℃。”豪森博士解释道，“而一些病毒在合适的条件下可以耐受80℃的高温长达30分钟，所以常吃牛排的人很容易感染病毒。”

这个结论同样只是一个假说而已，需要大量的流行病学证据支持。与布莱克本面临的问题一样，这类研究需要收集大量数据，时间跨度也必须很长，对数据处理能力的要求很高。我们只能耐心等待科学家们的研究成果。

值得注意的是，在后两个案例中，科学家们并不奢望在理论上有何重大突破，他们只是想通过收集并分析数据，从中发现一些隐含的规律。事实上，这正是健康领域的一个新的研究方向，因为科学家们发现，人类的很多疾病无法归罪于某个基因，大家曾经坚信不疑的“一个基因对应一种疾病”的模式在很多情况下都不成立，原因就在于很多蛋白质的功能非常复杂，而很多功能也并不是只有一种蛋白质才能完成，于是健康问题更多地表现为一种概率，而不是简单的因果关系。

“仅仅知道基因序列是不够的，还必须知道蛋白质是如何工作的。”阿尔伯博士对本刊记者说，“人类基因组计划完成后，科学界面临的最大挑战就是解密蛋白质的功能。”

这么做的最终目的是实现“个人化医疗”（PersonalizedHealthCare）。林道大会结束后，德意志学术交流中心（DAAD）组织各国记者参观了欧洲分子生物学实验室（EuropeanMolecularBiologyLaboratory）、德国癌症研究中心（GermanCancerResearchCenter）、马克斯·普朗克生化研究所（Max-PlanckInstituteofBiochemistry）和罗氏（Roche）制药等德国顶尖的生命科学研究机构，大家异口同声地认为个人化医疗是健康研究领域的新方向。

个人化医疗指的是医生按照每个病人的不同情况有针对性地制定医疗方案。这并不是一个新鲜的概念，比如医生们在治疗糖尿病时会根据病人的血糖水平开出特定剂量的胰岛素，或者在注射青霉素时先试验一下病人是否过敏。但这些都属于比较低级的应用，目前大部分医生在治疗同一类疾病时都只会施用同一种药物，但越来越多的证据表明，因为基因型的不同，以及其他一些原因，每个人对同一种药物的反应都是不同的。

根据罗氏制药公司的统计，治疗高血压的ACE阻断剂有效率约为10%～30%，治疗心力衰竭的Beta阻断剂的有效率约为10%～25%，治疗哮喘的Beta-2拮抗剂有效率约为40%～70%，治疗抑郁症的药物有效率大约为20%～50%。这些药物的有效率虽然低，但如果用对了效果非常好。问题在于，医生们在用药前并不知道效果如何，只能在使用后才能知道答案。于是医生们只能一个一个地试，这么做不但增加了病人的负担，给整个医疗体系带来不必要的压力，而且还会增加副作用的风险。

——美国科学家伊丽莎白·布莱克本

更重要的是，这种做法限制了新药的研发。如果某种药只对某类人有效，那么在临床试验时，如果不加区别地招募志愿者，其结果很可能就是无效。如果能通过某种生物标记，比如抗原特性或者基因型来预先知道某种药的适用范围，就能避免上述麻烦，把医疗水平提高到一个新的高度。

这个想法说起来简单，做起来非常困难，因为科学家们对于很多疾病的发病机理都没有弄清楚，不可能做到对症对人下药，这就是为什么德国政府一直在大力支持基础研究的原因。在德国政府的大力支持下，欧洲分子生物学实验室、德国癌症研究中心和马克斯·普朗克研究所等研究机构全都把重点放到了基础研究上，科学家们完全不必担心研究成果是否具有实用价值。

从另一个角度讲，这正好说明人类对于生命的认识还很肤浅，科学家们还有很长的路要走。